Les effets de la fluoxétine à doses multiples et de ses métabolites sur l'activité des CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4 (FLUOXETINE)

Les interactions médicamenteuses inhibitrices (DDI) sont une préoccupation considérable car l'inhibition de la clairance du médicament peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques et des effets indésirables et des toxicités ultérieures. La fluoxétine (Prozac®) est un antidépresseur largement prescrit, mais c'est aussi un puissant inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP). La fluoxétine a été choisie comme inhibiteur modèle pour cette étude car il s'agit d'un inhibiteur cliniquement important de plusieurs enzymes CYP avec des puissances variables pour chaque isoforme. D'après les données in vitro, la fluoxétine devrait être un inhibiteur modéré du CYP2D6, mais un inhibiteur puissant du CYP2C19 et du CYP3A4. Cependant, la fluoxétine in vivo provoque une interaction puissante avec le CYP2D6 et une interaction faible à nulle avec le CYP3A4. L'ampleur de l'interaction in vivo de la fluoxétine avec le CYP2C19 n'est pas connue. Cet écart in vitro-in vivo est préoccupant pour deux raisons : 1) dans le développement clinique de médicaments, les interactions médicament-médicament in vivo ne sont testées que lorsque les expériences in vitro prédisent un risque de DDI in vivo et 2) parce que les DDI in vivo sont testés en utilisant une approche par ordre de classement allant de l'interaction in vitro la plus puissante à la moins puissante jusqu'à ce qu'aucune interaction in vivo ne soit observée. Dans cette étude, l'interaction entre la fluoxétine et les CYP3A4, CYP2C19 et CYP2D6 sera quantifiée simultanément et les prédictions quantitatives in vitro à in vivo testées. La fluoxétine sera administrée par voie orale quotidiennement pendant 14 jours et l'activité CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 et CYP2D6 sera testée à la fin du dosage de la fluoxétine à l'aide d'un cocktail de sondes CYP comprenant de la caféine, du midazolam, de l'oméprazole et du dextrométhorphane. La lovastatine sera administrée un jour différent et utilisée comme deuxième sonde CYP3A4 pour tester si l'inhibition du CYP3A4 par la fluoxétine dépend de la contribution du CYP3A4 intestinal à la clairance de la sonde. Des échantillons de plasma et d'urine seront prélevés pendant 12 et 24 heures, respectivement, pendant les séances de contrôle (avant l'administration de fluoxétine) et pendant 24 heures pendant les séances de traitement (doses multiples de fluoxétine). Les concentrations de chacun des médicaments sondes et de leurs métabolites (le cas échéant) ainsi que de la fluoxétine et de ses métabolites seront mesurées dans les échantillons collectés et une analyse pharmacocinétique sera effectuée. Les principales mesures de résultat pour l'inhibition du CYP seront l'augmentation de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) de chacune des sondes. L'hypothèse nulle de cette étude est que l'aire sous les courbes des concentrations plasmatiques (ASC) de la caféine, du dextrométhorphane , oméprazole, midazolam ou lovastatine sont les mêmes entre la séance de contrôle et la séance de fluoxétine. Étant donné que la lovastatine présente la plus grande variabilité de sa pharmacocinétique de base, l'étude a été alimentée sur la base de l'hypothèse nulle spécifique pour la lovastatine. L'hypothèse alternative est que la fluoxétine diminue la clairance des médicaments sondes, ce qui entraîne une augmentation significative des ASC entre les sessions de contrôle et d'étude.