Gli effetti di dosi multiple di fluoxetina e metaboliti sull'attività di CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 (FLUOXETINE)

Le interazioni farmaco-farmaco inibitorie (DDI) sono un problema considerevole in quanto l'inibizione della clearance del farmaco può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche e conseguenti eventi avversi e tossicità. La fluoxetina (Prozac®) è un antidepressivo ampiamente prescritto, ma è anche un potente inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP). La fluoxetina è stata scelta come inibitore modello per questo studio perché è un inibitore clinicamente importante di più enzimi CYP con potenze variabili per ciascuna isoforma. Dai dati in vitro, si prevede che la fluoxetina sia un moderato inibitore del CYP2D6, ma un forte inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4. Tuttavia, la fluoxetina in vivo provoca una potente interazione con il CYP2D6 e un'interazione da debole a nulla con il CYP3A4. L'entità dell'interazione in vivo della fluoxetina con il CYP2C19 non è nota. Questa discrepanza in vitro-in vivo è motivo di preoccupazione per due ragioni: 1) Nello sviluppo clinico di farmaci, le interazioni farmaco-farmaco in vivo vengono testate solo quando gli esperimenti in vitro prevedono un rischio di DDI in vivo e 2) Perché le DDI in vivo sono testati utilizzando un approccio in ordine di rango passando dall'interazione in vitro più potente alla meno potente fino a quando non si osserva alcuna interazione in vivo. In questo studio l'interazione tra fluoxetina e CYP3A4, CYP2C19 e CYP2D6 sarà quantificata simultaneamente e saranno testate le previsioni quantitative in vitro-in vivo. La fluoxetina sarà somministrata per via orale quotidianamente per 14 giorni e l'attività di CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 e CYP2D6 sarà testata alla fine della somministrazione di fluoxetina utilizzando un cocktail di sonde CYP tra cui caffeina, midazolam, omeprazolo e destrometorfano. La lovastatina verrà somministrata in un giorno separato e utilizzata come seconda sonda CYP3A4 per verificare se l'inibizione del CYP3A4 da parte della fluoxetina dipenda dal contributo del CYP3A4 intestinale alla clearance della sonda. Campioni di plasma e urine saranno raccolti rispettivamente per 12 e 24 ore durante le sessioni di controllo (prima della somministrazione di fluoxetina) e per 24 ore durante le sessioni di trattamento (dose multipla di fluoxetina). Le concentrazioni di ciascuno dei farmaci sonda e dei loro metaboliti (se applicabile), nonché della fluoxetina e dei suoi metaboliti saranno misurate nei campioni raccolti e verrà eseguita l'analisi farmacocinetica. Le misure di esito primarie per l'inibizione del CYP saranno l'aumento dell'area sotto la curva del tempo delle concentrazioni plasmatiche (AUC) di ciascuna delle sonde. L'ipotesi nulla di questo studio è che l'area sotto le curve del tempo delle concentrazioni plasmatiche (AUC) di caffeina, destrometorfano , omeprazolo, midazolam o lovastatina sono gli stessi tra la sessione di controllo e la sessione di fluoxetina. Poiché la lovastatina presenta la maggiore variabilità nella sua farmacocinetica di base, lo studio è stato potenziato sulla base dell'ipotesi nulla specifica per la lovastatina. L'ipotesi alternativa è che la fluoxetina riduca la clearance dei farmaci sonda determinando un aumento significativo delle AUC tra le sessioni di controllo e di studio.