Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Účinky vícedávkového fluoxetinu a metabolitů na aktivitu CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4 (FLUOXETINE)

25. června 2018 aktualizováno: Nina Isoherranen, University of Washington
Inhibiční lékové interakce (DDI) jsou značným problémem, protože inhibice clearance léku může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím a následným nežádoucím účinkům a toxicitě. Fluoxetin (Prozac®) je široce předepisované antidepresivum, ale je také silným inhibitorem enzymů cytochromu P450 (CYP). Fluoxetin byl vybrán jako modelový inhibitor pro tuto studii, protože je klinicky důležitým inhibitorem mnoha enzymů CYP s různou účinností pro každou izoformu. Z údajů in vitro se předpokládá, že fluoxetin je středně silný inhibitor CYP2D6, ale silný inhibitor CYP2C19 a CYP3A4. Fluoxetin však in vivo způsobuje silnou interakci s CYP2D6 a slabou až žádnou interakci s CYP3A4. Rozsah in vivo interakce fluoxetinu s CYP2C19 není znám. Tento nesoulad in vitro a in vivo je znepokojivý ze dvou důvodů: 1) Při klinickém vývoji léků se interakce lék-lék in vivo testují pouze tehdy, když experimenty in vitro předpovídají riziko DDI in vivo a 2) Protože DDI in vivo jsou testovány za použití přístupu podle pořadí od nejúčinnější interakce in vitro k nejméně účinné, dokud není pozorována žádná interakce in vivo. V této studii bude současně kvantifikována interakce mezi fluoxetinem a CYP3A4, CYP2C19 a CYP2D6 a budou testovány kvantitativní in vitro-to-in vivo predikce. Fluoxetin bude podáván perorálně denně po dobu 14 dnů a aktivita CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 a CYP2D6 bude testována na konci dávkování fluoxetinu pomocí koktejlu CYP sond včetně kofeinu, midazolamu, omeprazolu a dextrometorfanu. Lovastatin bude podán v jiný den a použit jako druhá sonda CYP3A4 k testování, zda inhibice CYP3A4 fluoxetinem závisí na příspěvku střevního CYP3A4 k clearance sondy. Vzorky plazmy a moči budou odebírány po dobu 12 a 24 hodin během kontrolních sezení (před podáním fluoxetinu) a po dobu 24 hodin během léčebných sezení (více dávek fluoxetinu). V odebraných vzorcích budou měřeny koncentrace každého z testovaných léčiv a jejich metabolitů (pokud je to možné) a také fluoxetinu a jeho metabolitů a bude provedena farmakokinetická analýza. Primárním výsledným měřítkem pro inhibici CYP bude zvýšení plochy pod křivkou plazmatických koncentrací v čase (AUC) každé ze sond. Nulová hypotéza této studie je, že plocha pod křivkami plazmatických koncentrací v čase (AUC) kofeinu, dextrometorfanu , omeprazol, midazolam nebo lovastatin jsou mezi kontrolním sezením a fluoxetinem stejné. Protože lovastatin má největší variabilitu ve své výchozí farmakokinetice, studie byla založena na specifické nulové hypotéze pro lovastatin. Alternativní hypotézou je, že fluoxetin snižuje clearance testovaných léčiv, což vede k významnému zvýšení AUC mezi kontrolním a studijním sezením.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

10

Fáze

  • Nelze použít

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let až 50 let (Dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Subjektům musí být 18–50 let.
  • Subjekty musí být v současné době v dobrém zdravotním stavu s normálními gastrointestinálními a srdečními funkcemi (podle lékařské anamnézy)
  • Laboratorní hodnoty udávající normální játra (sérový albumin 3,9 - 5,0 g/dl, celkový bilirubin < 1,4 mg/dl, alanintransamináza 9 - 60 IU/l a aspartáttransamináza 10 - 40 IU/l) a ledviny (sérový kreatinin < 1,5 mg/ dl a močovinový dusík v krvi 7 - 20 mg/dl), stejně jako normální hodnoty glukózy v krvi (glykémie nalačno < 100 mg/dl).
  • Subjekty nesmí mít žádné známé alergie na fluoxetin nebo jiné selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory monoaminooxidázy (MAOI), benzodiazepinové léky, kofein, omeprazol, dextromethorfan, lovastatin nebo jakékoli chemicky příbuzné léky.
  • Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat opatření k zabránění početí během období studie a musí být ochotny podstoupit těhotenský test v 1. a 16. dnech studie.
  • Subjekty musí souhlasit s tím, že nebudou užívat žádné známé substráty, inhibitory, induktory nebo aktivátory cytochromu P450 (CYP) CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 a CYP2D6 dva týdny před začátkem každé studie až tři týdny po posledním dni studie. Tento seznam zahrnuje, ale není omezen na antidepresiva a antipsychotika, azolová antimykotika, makrolidová antibiotika, antiepileptické léky, antihypertenziva a látky snižující hladinu cholesterolu. Musí být také ochotni vyhnout se požívání grapefruitu, grapefruitové šťávy nebo jiných produktů obsahujících grapefruity a jakéhokoli výživového doplňku nebo léků na rostlinné bázi po stejnou dobu. Používání perorální antikoncepce bude povoleno.
  • Subjekty musí být ochotny vyhýbat se potravinám, nápojům nebo doplňkům stravy obsahujícím kofein po dobu 24 hodin před a v průběhu každého studijního sezení a vyhýbat se alkoholu po dobu 48 hodin před a v průběhu každého studijního sezení.
  • Subjekty musí být ochotny se během studie vyhýbat těžkému cvičení

Kritéria vyloučení:

  • Současný kuřák cigaret
  • Anamnéza onemocnění jater, ledvin, gastrointestinálního traktu nebo srdce
  • Výsledky laboratorních testů svědčí o abnormální funkci jater nebo ledvin nebo diabetu (viz výše uvedená kritéria pro zařazení).
  • Alergie na jakékoli inhibitory monoaminooxidázy (MAOI) nebo jiné chemicky příbuzné léky nebo na benzodiazepiny
  • Předchozí zkušenosti s nežádoucími účinky fluoxetinu nebo jiných selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)
  • Genotyp pomalých metabolizátorů CYP2D6 nebo CYP2C19 nebo genotyp exprese CYP3A5
  • Nedávné požití (< 2 týdny) jakéhokoli léku, o kterém je známo, že je metabolizován nebo mění aktivitu CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 nebo CYP2D6
  • Pozitivní těhotenský test nebo kojení
  • Diabetes, peptický vřed nebo zánětlivé onemocnění střev v anamnéze
  • Nadváha; index tělesné hmotnosti ≥ 30 nebo podváha; index tělesné hmotnosti ≤ 18
  • Užívání chronických léků na předpis nebo volně prodejných léků (kromě perorální antikoncepce)
  • Užívání antidepresiv během posledních dvou týdnů před studií

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Základní věda
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Fluoxetin DDI
Pouze paže v pracovně. Postupná kontrola (1. a 3. den studie) a opakovaná léčba fluoxetinem (16. a 18. den studie).
Lék: Fluoxetin, lovastatin, omeprazol, kofein, midazolam, dextromethorfan

1 x 20 mg perorální kapsle fluoxetinu perorálně denně 5. den studie, poté 3 x 20 mg kapsle fluoxetinu perorálně denně ve dnech studie 6 až 18.

V den studie 1 a den studie 18 se 100 mg kofeinu, 2 mg midazolamu, 30 mg dextromethorfanu a 20 mg omeprazolu (formulace s enterosolventním povlakem) orálně s 250 ml vody.

V den studie 3 a den studie 20 20 mg lovastatinu s 250 ml vody.

Ostatní jména:
  • Prozac

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
AUC lovastatinu v přítomnosti fluoxetinu
Časové okno: Primární výsledek bude posouzen do 2 měsíců po zapsání posledního předmětu nebo za 2 roky od zahájení zápisu do studia, podle toho, co nastane dříve.
Naším primárním měřítkem výsledku bude interakce fluoxetinu s CYP3A4. Za klinicky významné se považuje 50% zvýšení AUC pro lovastatin plus kyselinu hydroxylovastatinovou (aktivní forma lovastatinu) mezi 14. dnem léčby (20. den studie) a kontrolními dny (2. den studie).
Primární výsledek bude posouzen do 2 měsíců po zapsání posledního předmětu nebo za 2 roky od zahájení zápisu do studia, podle toho, co nastane dříve.

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
AUC dextromethorfanu, midazolamu a omeprazolu v přítomnosti fluoxetinu
Časové okno: Sekundární výstup bude hodnocen do 2 měsíců po zapsání posledního předmětu nebo za 2 roky od zahájení zápisu do studia, podle toho, co nastane dříve.
Naším sekundárním měřítkem výsledku bude interakce mezi fluoxetinem a každým hodnoceným CYP v koktejlu. Za klinicky významné se považuje 50% zvýšení AUC kofeinu (CYP1A2), dextrometorfanu (CYP2D6), omeprazolu (CYP2C19) nebo midazolamu (CYP3A4) mezi léčebným a kontrolním dnem. Interakce fluoxetinu s kofeinem (CYP1A2) bude považována za negativní kontrolu studie. Tyto AUC budou měřeny 1. den studie (kontrolní den) a 18. den studie
Sekundární výstup bude hodnocen do 2 měsíců po zapsání posledního předmětu nebo za 2 roky od zahájení zápisu do studia, podle toho, co nastane dříve.

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

University of Washington

Spolupracovníci

National Institute of General Medical Sciences (NIGMS)

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Nina Isoherranen, PhD., University of Washington, School of Pharmacy, Department of Pharmaceutics
  • Vrchní vyšetřovatel: Connie Davis, MD., University of Washington, Department of Medicine

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. září 2011

Primární dokončení (Aktuální)

1. června 2012

Dokončení studie (Aktuální)

1. června 2012

Termíny zápisu do studia

První předloženo

16. května 2011

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

24. května 2011

První zveřejněno (Odhad)

26. května 2011

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

29. června 2018

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

25. června 2018

Naposledy ověřeno

1. června 2018

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 39288
  • P01GM032165 (Grant/smlouva NIH USA)

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit