アルテミシニンベースの併用療法とキニーネが合併症のないマラリアの治療失敗と耐性に与える影響 (QuinAct)

理論的根拠 世界保健機関 (WHO) のガイドラインに従って、ほとんどのアフリカ諸国は ACT を選択しました。 アフリカで完了した ACT である ASAQ に関するいくつかの臨床試験では、90% を超える有効性が示されています (3-5)。 さらに、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 分析の後、ASAQ および AL 治療の失敗の 75% 以上が新しい感染として分類されましたが、再燃は寄生虫密度が低くなっています。 ASAQ は安全で投与が容易で、治療のアドヒアランスも良好です。 したがって、有効性は有効性に近い可能性があります。 ASAQ は現在、固定用量合剤として開発され、登録されています。 コンゴ民主共和国 (DRC) も、合併症のないマラリアの第一選択治療として ASAQ を選択しました。

AL の 6 回投与レジメンの有効性は、アジアおよびアフリカの半免疫および非免疫集団において一貫して 95% を超え、寄生虫および症状の迅速な除去と有意な配偶子破壊効果を伴うことが実証されています。 ウガンダでは、合併症のないマラリアの第一選択治療として AL がすでに選択されています。

コンゴ民主共和国とウガンダでは、キニーネがマラリアの救援療法となっています。 安価で広く入手可能であり、一般的に効果的であると考えられていますが、望ましくない副作用のために人気がありません. キニーネは半減期が非常に短いため、繰り返し投与する必要があります。 ベトナムでの合併症のないマラリアに対するキニーネとアルテミシニンの有効性研究では、7日間のキニーネ単剤療法後の再発率は16%でした。 ガボンで実施された研究では、熱帯熱マラリア原虫のインビトロでのキニーネに対する感受性は高く、過去 10 年間変化していませんでした。 キニーネ単剤療法は臨床試験の設定で高い有効性を示していますが、主に忍容性が低く、治療経過が長期にわたるため、かなりの欠点があります。 特にキニーネは、主に耳鳴り、吐き気、およびめまいを含むシンコニズムとして知られる副作用の症候群を引き起こすため、遵守が不十分であると治療失敗のリスクが高くなります. 他に報告されている副作用は、高音難聴、めまい、低血圧、頭痛、視覚障害などです。 これらの副作用の結果として、一部の研究では治療へのコンプライアンスが不十分であることが報告されています。 タイでの無作為化試験では、71% のアドヒアランスが報告されました。このように 7 日間のレジメンに対するアドヒアランスが低いことは、治療失敗のリスクが高く、耐性の発生と拡大に寄与する可能性があります。 さらに、野外環境では、患者は推奨される第一選択薬で再治療されることがよくあります。 ASAQ。

キニーネは熱帯熱マラリア原虫のクロロキン耐性株を含むすべての種のマラリアに対して有効であるため、重度のマラリアの治療に広く使用されています。 したがって、合併症のないマラリアに対する有効性は ACT よりも低いため、合理的な使用によって耐性から保護する必要があります。

理論的根拠: ASAQ または AL による治療失敗の 90% 以上が新しい感染症であるという事実を考慮すると、14 日目から再発が発生した場合、寄生虫血症は低く、実際の状況では、患者は同じ一次治療薬で再治療されます。レスキュー治療としての第一選択治療の役割を評価する必要性です。 この有効性は、キニーネ + クリンダマイシンおよび WHO ガイドラインに沿った別の ACT 治療、および明確なガイドラインを提供するための別の ACT 治療と比較されます。 研究者らは、14 日を超えて最初の ACT 治療による再治療は、薬剤耐性株を選択するリスクなしに、他のレスキュー治療と同じくらい有効であると仮定しています。 さらに、長期にわたるフォローアップにより、繰り返されるマラリア感染の疫学的、寄生虫関連の危険因子の評価と、繰り返されるマラリア攻撃の免疫学的危険因子のサンプルの収集が可能になります。

試験の目的と目的

効能

主な目的は次のとおりです。

1. アルテミシニンベースの併用療法 (DRC では ASAQ、ウガンダでは AL) による治療から 42 日以内に合併症のない熱帯熱マラリアを再発した 12 ～ 59 か月の子供において、PCR は再治療後 28 日で有効性を調整したことを示します。同じアルテミシニンベースの併用療法による治療は少なくとも90％であり、
2. キニーネによる治療および別のアルテミシニンベースの併用療法による治療と比較した、同じアルテミシニンベースの併用による再治療の相対的な有効性を推定すること（第一選択AL治療後のASAQまたは第一選択ASAQ治療後のAL）。

二次的な目的は次のとおりです。

1. 同じアルテミシニンベースの併用療法による再治療の 28 日間での PCR 未調整の有効性を評価し、それをキニーネ + クリンダマイシンによる治療および別のアルテミシニンベースの併用療法による治療と比較する (第一選択の AL 治療または AL 後の ASAQファーストラインの ASAQ 治療後）。
2. PCR調整の有無にかかわらず、一次治療の投与から2週間後に発生した再発性熱帯熱マラリアエピソードのレスキュー治療としてのAL、ASAQ、およびキニーネ+クリンダマイシンの有効性を評価および比較すること。
3. 合併症のない熱帯熱マラリア原虫の第一選択治療として、PCR 調整の有無にかかわらず、AL (ウガンダ) と ASAQ (RDC) の 42 日間の臨床効果を評価および比較すること。
4. 解熱時間、無性寄生虫除去時間、7、14、21、28 日目の配偶子​​母細胞血症、および 0 日目と 14 日目と 28 日目の間のヘモグロビンの変化に関して、さまざまなレスキュー治療レジメンの有効性を評価および比較すること。

追加の目的は次のとおりです。

1. キニーネ＋クリンダマイシン、ＡＬおよびＡＳＡＱによる治療後の熱帯熱マラリア原虫ｐｆｍｄｒ１対立遺伝子の選択を評価すること。
2. 再発性マラリア感染の疫学的、寄生虫学的、および宿主関連の予測因子を評価するために、別のネストされた研究プロトコルで開発される隣接研究。

安全性 レスキュー治療として使用する場合の AL、ASAQ、およびキニーネ + クリンダマイシンの安全性と忍容性を評価すること。

被験薬 キニーネ キナマックス® (サノフィ) + クリンダマイシン ダラシン® (ファイザー): この研究では、治験責任医師はダラシン シロップ (75mg/5ml) と乾燥キナマックス® 錠剤 (125mg) を使用します。 9キロ。 後者は、なぜ12ヶ月未満の子供が私たちの研究から除外されるのかを説明しています

Artemether-lumefantrine (AL) Novartis の AL は、Riamet® および Coartem® の商標で販売されており、1999 年にスイスで登録され、WHO によって事前に認定されており、それ以来、いくつかの流行国および非流行国で販売承認を受けています。 最近のレビューでは、アーテメテルによる寄生虫の迅速な排除とルメファントリンによる残留寄生虫のより遅い除去の利点を提供するため、薬物の組み合わせが敏感で多剤耐性の熱帯熱マラリアに対して非常に有効であることが示されました。

アモジアキン アルテスネート ASAQ は、安全で使いやすく、有効であり、世界中で 2 番目に多く使用されている ACT です。 DRC は、National Malaria Control Program を通じて、合併症のないマラリアの第一選択治療として 2005 年以来 ASAQ を推奨することにより、WHO の推奨に準拠してきました。 国の東部で 2004 年に実施された研究では、PCR 調整後の ASAQ の有効性は 93% と推定されました。 サハラ以南のアフリカで実施された 25 件の試験 (患者 11,700 人) は、28 日目に 94% の PCR 調整有効性を示しています。 ASAQ は現在、世界で 2 番目に多く使用されている ACT です (共製剤化された Co-arsucam® または ASAQ Winthrop®、Sanofi-Aventis. ブルキナファソで 5 歳未満の子供を対象に実施された研究では、共製剤化された ASAQ は忍容性が高く、PCR 補正後の有効性は 93% であることが示されました。 治験責任医師は、2007 年 3 月以降、経時的に投与され、上市されているサノフィ・アベンティスのこの共同製剤化された ASAQ Winthrop® を使用します。 この製品は、WHO によって事前に認定されています。

研究デザイン これは、二施設、第 IIIb 相、無作為化、非盲検、3 アーム試験です。