Indvirkning af Artemisinin-baseret kombinationsterapi og kinin på behandlingssvigt og -resistens ved ukompliceret malaria (QuinAct)

BAGGRUND I overensstemmelse med Verdenssundhedsorganisationens (WHO) retningslinjer har de fleste afrikanske lande valgt ACT. Adskillige kliniske forsøg med ASAQ, en ACT, gennemført i Afrika har vist en effekt > 90 % (3-5). Desuden er over 75 % af ASAQ- og AL-behandlingssvigt efter polymerasekædereaktionsanalysen (PCR) blevet klassificeret som nye infektioner, mens genudbrud har lav parasittæthed. ASAQ er sikkert og nemt at administrere, med en god behandlingsvedhæftelse. Derfor kan effektiviteten være tæt på effektiviteten. ASAQ er nu udviklet som fastdosiskombination og registreret. Den Demokratiske Republik Congo (DRC) har også valgt ASAQ som førstelinjebehandling for ukompliceret malaria.

Effekten af ​​6-dosis regimet af AL er blevet påvist i semi-immune og ikke-immune populationer i Asien og Afrika til at være konsekvent større end 95%, med hurtig parasit- og symptomclearance og signifikant gametocid effekt. I Uganda er AL allerede valgt som førstelinjebehandling for ukompliceret malaria.

I DRC og Uganda er kinin redningsbehandlingen mod malaria. Det er billigt, bredt tilgængeligt og anses generelt for at være effektivt, men er ikke populært på grund af de uønskede bivirkninger. Kinin har en meget kort halveringstid, derfor er gentagen dosering påkrævet. I en effektivitetsundersøgelse af kinin og artemisinin mod ukompliceret malaria i Vietnam var gendannelsesraterne 16 % efter 7 dages kinin monoterapi. I undersøgelser udført i Gabon var Plasmodium falciparum in vitro følsomhed over for kinin høj og havde ikke ændret sig i løbet af det sidste årti. Selvom kinin-monoterapi viser høj effektivitet i forbindelse med kliniske forsøg, har den betydelige ulemper, primært på grund af dens ringe tolerabilitet og det forlængede behandlingsforløb. Dårlig adhærens indebærer en høj risiko for behandlingssvigt, især fordi kinin forårsager et syndrom af bivirkninger kendt som cinchonisme, der primært omfatter tinnitus, kvalme og svimmelhed. Andre rapporterede bivirkninger er nedsat hørelse, svimmelhed, hypotension samt hovedpine og synsforstyrrelser. Som følge af disse bivirkninger har nogle undersøgelser rapporteret dårlig overensstemmelse med behandlingen. Et randomiseret forsøg i Thailand rapporterede 71 % adhærens Sådan dårlig overholdelse af 7-dages regimet er forbundet med en høj risiko for behandlingssvigt, hvilket kan bidrage til udvikling og spredning af resistens. Endvidere genbehandles patienter i feltforhold ofte med det anbefalede førstelinjelægemiddel, dvs. ASAQ.

Da kinin er effektivt mod alle malariaarter, inklusive chloroquin-resistente stammer af P. falciparum, bruges det i vid udstrækning til behandling af svær malaria. Derfor bør den beskyttes mod resistens ved en rationel anvendelse, da dens effektivitet ved ukompliceret malaria er lavere end ACT.

Begrundelse I betragtning af de fakta, at: over 90 % af behandlingssvigt til ASAQ eller AL er nye infektioner, er parasitæmi lav i tilfælde af genopblomstring fra dag 14, og i virkelige situationer genbehandles patienter med det samme førstelinjelægemiddel, er behovet for at vurdere førstelinjebehandlingens rolle som redningsbehandlinger. Denne effekt vil blive sammenlignet med kinin + clindamycin og en anden ACT-behandling i overensstemmelse med WHO-retningslinjen, og en anden ACT-behandling for at give klare retningslinjer. Efterforskerne antager, at genbehandling med førstelinje ACT-behandling ud over 14 dage er lige så effektiv som enhver anden redningsbehandling uden risiko for at vælge lægemiddelresistente stammer. Desuden vil en længere opfølgning muliggøre vurdering af de epidemiologiske, parasitrelaterede risikofaktorer for gentagne malariainfektioner og at indsamle prøver for immunologiske risikofaktorer for gentagne malariaangreb.

FORSØGSMÅL OG FORMÅL

Effektivitet

Det primære mål er:

1. for at vise, at hos børn i alderen 12 til 59 måneder med tilbagevendende ukompliceret P. falciparum-malaria inden for 42 dage efter behandling med en artemisinin-baseret kombinationsbehandling (ASAQ i DRC eller AL i Uganda), justerede PCR-effekten 28 dage efter gen- behandling med den samme artemisinin-baserede kombinationsbehandling er mindst 90 % og
2. at estimere den relative effekt af genbehandling med den samme artemisinin-baserede kombination sammenlignet med behandling med kinin og behandling med en anden artemisinin-baseret kombinationsbehandling (ASAQ efter førstelinje AL-behandling eller AL efter førstelinje-ASAQ-behandling).

Sekundære mål er:

1. At evaluere den PCR-ujusterede effekt ved 28 dages genbehandling med den samme artemisinin-baserede kombinationsbehandling og at sammenligne den med behandling med kinin + clindamycin og behandling med en anden artemisinin-baseret kombinationsbehandling (ASAQ efter førstelinje AL-behandling eller AL-behandling) efter første linje ASAQ behandling).
2. At evaluere og sammenligne effektiviteten af ​​AL, ASAQ og kinin + clindamycin som redningsbehandling for en tilbagevendende P. falciparum malariaepisode, der opstår 2 uger efter administrationen af ​​førstelinjebehandlingen, med og uden PCR-justering.
3. At evaluere og sammenligne den 42 dages kliniske effekt af AL (Uganda) og ASAQ (RDC) til førstelinjebehandling af ukompliceret P. falciparum malaria, med og uden PCR-justering.
4. At evaluere og sammenligne effektiviteten af ​​de forskellige redningsbehandlingsregimer i form af feberclearance-tid, aseksuel parasit-clearance-tid, gametocytæmi på dag 7, 14, 21 og 28, og hæmoglobinændringer mellem dag 0 og dag 14 og 28.

Yderligere mål er:

1. For at evaluere udvælgelsen af ​​Plasmodium falciparum pfmdr1 alleler efter behandling med kinin + clindamycin, AL og ASAQ.
2. For at vurdere epidemiologiske, parasitologiske og værtsrelaterede prædiktorer for tilbagevendende malariainfektioner, en tilstødende undersøgelse, der vil blive udviklet i en separat indlejret undersøgelsesprotokol.

Sikkerhed For at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​AL, ASAQ og kinin + clindamycin, når de bruges som redningsbehandlinger.

LÆGEMIDDEL, DER SKAL TESTES Quinine Quinamax® (Sanofi) + Clindamycin Dalacin® (Pfizer): I denne undersøgelse vil efterforskerne bruge Dalacin-sirup (75mg/5ml) og tørre Quinamax®-tabletter (125mg), hvoraf doseringen ikke er tilpasset børn under 9 kg. Sidstnævnte forklarer, hvorfor børn under 12 måneder vil blive udelukket fra vores undersøgelse

Artemether-lumefantrine (AL) AL fra Novartis, markedsført under varemærkerne Riamet® og Coartem®, blev registreret i Schweiz i 1999, det er prækvalificeret af WHO og har siden modtaget markedsføringstilladelse i flere endemiske og ikke-endemiske lande. En nylig gennemgang viste, at lægemiddelkombinationen er yderst effektiv mod følsom og multiresistent falciparum malaria, da den giver fordelen ved hurtig udrensning af parasitter med artemether og langsommere eliminering af resterende parasitter med lumefantrin.

Amodiaquine artesunate ASAQ er sikker, nem at bruge og effektiv og den næstmest anvendte ACT på verdensplan. DRC har gennem National Malaria Control Program efterlevet WHO's anbefaling ved siden 2005 at anbefale ASAQ som førstelinjebehandling for ukompliceret malaria. I en undersøgelse udført i 2004 i den østlige del af landet, blev effekten af ​​ASAQ estimeret til 93 % efter PCR-justering. Femogtyve forsøg (11.700 patienter) udført i Afrika syd for Sahara viser en PCR-justeret effekt på dag 28 på 94 %. ASAQ er i øjeblikket den næstmest anvendte ACT globalt (samformuleret Co-arsucam® eller ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis. En undersøgelse er blevet udført i Burkina Faso med børn under 5 år og har vist, at co-formuleret ASAQ tolereres godt, og dets effektivitet var 93 % efter PCR-korrektion. Efterforskerne vil bruge denne samformulerede ASAQ Winthrop® fra Sanofi-Aventis, aldersdoseret og sat på markedet siden marts 2007. Dette produkt er prækvalificeret af WHO.

STUDIEDESIGN Dette er et bi-center, fase IIIb, randomiseret, åbent 3-arms forsøg.