Влияние комбинированной терапии на основе артемизинина и хинина на неэффективность лечения и резистентность при неосложненной малярии (QuinAct)

ОБОСНОВАНИЕ Следуя рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), большинство африканских стран выбрали ACT. Несколько клинических испытаний ASAQ, ACT, завершенных в Африке, показали эффективность > 90% (3-5). Кроме того, после анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР) более 75 % неудач лечения ASAQ и AL были классифицированы как новые инфекции, в то время как рецидивы имели низкую плотность паразитов. ASAQ безопасен и прост в применении, с хорошей приверженностью к лечению. Поэтому эффективность может быть близка к эффективности. В настоящее время ASAQ разработан в виде комбинации с фиксированной дозой и зарегистрирован. Демократическая Республика Конго (ДРК) также выбрала ASAQ в качестве препарата первой линии для лечения неосложненной малярии.

Эффективность 6-дозового режима AL была продемонстрирована у полуиммунных и неиммунных групп населения в Азии и Африке и постоянно превышала 95% с быстрым исчезновением паразитов и симптомов и значительным гаметоцидным эффектом. В Уганде AL уже был выбран в качестве препарата первой линии для лечения неосложненной малярии.

В ДРК и Уганде хинин является средством спасения от малярии. Он дешев, широко доступен и обычно считается эффективным, но не пользуется популярностью из-за нежелательных побочных эффектов. Хинин имеет очень короткий период полувыведения, поэтому требуется повторное введение. В исследовании эффективности хинина и артемизинина при неосложненной малярии во Вьетнаме частота рецидивов составила 16% после 7 дней монотерапии хинином. В исследованиях, проведенных в Габоне, чувствительность Plasmodium falciparum in vitro к хинину была высокой и не изменилась за последнее десятилетие. Хотя монотерапия хинином показывает высокую эффективность в условиях клинических испытаний, она имеет существенные недостатки, в основном из-за плохой переносимости и длительного курса лечения. Плохая приверженность лечению сопряжена с высоким риском неэффективности лечения, особенно потому, что хинин вызывает синдром побочных эффектов, известный как цинхонизм, который включает, прежде всего, шум в ушах, тошноту и головокружение. Другими зарегистрированными побочными эффектами являются нарушение слуха с высоким тоном, головокружение, гипотония, а также головная боль и нарушения зрения. В результате этих побочных эффектов в некоторых исследованиях сообщалось о плохом соблюдении режима лечения. Рандомизированное исследование, проведенное в Таиланде, показало соблюдение режима лечения в 71% случаев. Такое плохое соблюдение 7-дневного режима лечения связано с высоким риском неэффективности лечения, что может способствовать развитию и распространению резистентности. Кроме того, в полевых условиях пациентов часто повторно лечат рекомендованным препаратом первого ряда, т.е. АСАК.

Поскольку хинин эффективен против всех видов малярии, включая устойчивые к хлорохину штаммы P. falciparum, он широко используется для лечения тяжелой формы малярии. Поэтому его следует защищать от резистентности путем рационального использования, так как его эффективность при неосложненной малярии ниже, чем АКТ.

Обоснование Принимая во внимание тот факт, что: более 90% неэффективности лечения ASAQ или AL связаны с новыми инфекциями, паразитемия является низкой в ​​случае рецидива, происходящего с 14-го дня, и в реальных ситуациях пациенты повторно лечатся одним и тем же препаратом первой линии. является необходимость оценить роль лечения первой линии в качестве неотложной терапии. Эта эффективность будет сравниваться с хинином + клиндамицином и другой терапией АСТ в соответствии с рекомендациями ВОЗ, а также с другой терапией АСТ, чтобы получить четкие рекомендации. Исследователи предполагают, что повторное лечение АКТ первой линии в течение 14 дней столь же эффективно, как и любое другое спасательное лечение, без риска выбора лекарственно-устойчивых штаммов. Кроме того, продолжительное наблюдение позволит оценить эпидемиологические факторы риска повторной малярийной инфекции, связанные с паразитами, и собрать образцы для выявления иммунологических факторов риска повторных приступов малярии.

ЗАДАЧИ ИСПЫТАНИЯ

Эффективность

Основная цель:

1. чтобы показать, что у детей в возрасте от 12 до 59 месяцев с рецидивирующей неосложненной малярией P. falciparum в течение 42 дней после лечения комбинированной терапией на основе артемизинина (ASAQ в ДРК или Албании в Уганде) ПЦР скорректировала эффективность через 28 дней после повторного лечения. лечение одной и той же комбинированной терапией на основе артемизинина составляет не менее 90% и
2. для оценки относительной эффективности повторного лечения той же комбинацией на основе артемизинина по сравнению с лечением хинином и лечением другой комбинированной терапией на основе артемизинина (ASAQ после лечения AL первой линии или AL после лечения ASAQ первой линии).

Второстепенные цели:

1. Оценить эффективность без поправки на ПЦР через 28 дней повторного лечения той же комбинированной терапией на основе артемизинина и сравнить ее с терапией хинином + клиндамицином и другой комбинированной терапией на основе артемизинина (ASAQ после первой линии лечения AL или AL после первой линии лечения ASAQ).
2. Оценить и сравнить эффективность AL, ASAQ и хинина + клиндамицина в качестве неотложной терапии рецидивирующего эпизода малярии P. falciparum, возникшего через 2 недели после введения препарата первой линии, с корректировкой ПЦР и без нее.
3. Оценить и сравнить 42-дневную клиническую эффективность AL (Уганда) и ASAQ (RDC) для лечения первой линии неосложненной малярии, вызванной P. falciparum, с корректировкой ПЦР и без нее.
4. Оценить и сравнить эффективность различных схем неотложной терапии с точки зрения времени исчезновения лихорадки, времени исчезновения бесполых паразитов, гаметоцитемии на 7, 14, 21 и 28 день и изменений гемоглобина между 0 и 14 и 28 днями.

Дополнительные цели:

1. Оценить селекцию аллелей pfmdr1 Plasmodium falciparum после терапии хинином + клиндамицином, AL и ASAQ.
2. Чтобы оценить эпидемиологические, паразитологические и связанные с хозяином предикторы рецидивирующих инфекций малярии, смежное исследование будет разработано в отдельном вложенном протоколе исследования.

Безопасность Оценить безопасность и переносимость AL, ASAQ и хинина + клиндамицина при использовании в качестве неотложной терапии.

ИССЛЕДУЕМОЕ ПРЕПАРАТ Хинин Квинамакс® (Sanofi) + Клиндамицин Далацин® (Pfizer): в этом исследовании исследователи будут использовать сироп Далацина (75 мг/5 мл) и сухие таблетки Квинамакс® (125 мг), дозировка которых не адаптирована для детей ниже 9 кг. Последнее объясняет, почему дети младше 12 месяцев будут исключены из нашего исследования.

Артеметер-люмефантрин (AL) AL компании Novartis, продаваемый под торговыми марками Riamet® и Coartem®, был зарегистрирован в Швейцарии в 1999 г., он прошел предварительную квалификацию ВОЗ и с тех пор получил разрешение на продажу в нескольких эндемичных и неэндемичных странах. Недавний обзор показал, что комбинация препаратов очень эффективна против чувствительной малярии falciparum с множественной лекарственной устойчивостью, поскольку она обеспечивает быстрое удаление паразитов с помощью артеметера и более медленное устранение остаточных паразитов с помощью лумефантрина.

Амодиахина артесунат ASAQ безопасен, прост в использовании и эффективен, а также является вторым наиболее часто используемым АКТ в мире. ДСБ через Национальную программу борьбы с малярией выполнила рекомендацию ВОЗ, рекомендовав с 2005 года ASAQ в качестве препарата первой линии для лечения неосложненной малярии. В исследовании, проведенном в 2004 году в восточной части страны, эффективность ASAQ оценивалась в 93% после корректировки ПЦР. Двадцать пять испытаний (11 700 пациентов), проведенных в странах Африки к югу от Сахары, показали эффективность с поправкой на ПЦР на 28-й день 94%. ASAQ в настоящее время является вторым наиболее часто используемым ACT в мире (вместе с Co-arsucam® или ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis). Исследование, проведенное в Буркина-Фасо у детей в возрасте до 5 лет, показало, что смешанный ASAQ хорошо переносится, а его эффективность составила 93% после коррекции методом ПЦР. Исследователи будут использовать этот совместный препарат ASAQ Winthrop® компании Sanofi-Aventis, дозированный по возрасту и выпущенный на рынок с марта 2007 года. Этот продукт прошел предварительную квалификацию ВОЗ.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Это двухцентровое рандомизированное открытое исследование фазы IIIb с тремя группами.