Effekten av Artemisinin-basert kombinasjonsterapi og kinin på behandlingssvikt og motstand ved ukomplisert malaria (QuinAct)

RASIONAL Etter retningslinjer fra Verdens helseorganisasjon (WHO) har de fleste afrikanske land valgt ACT. Flere kliniske studier på ASAQ, en ACT, gjennomført i Afrika har vist en effekt > 90 % (3-5). Videre, etter polymerasekjedereaksjon (PCR)-analyse, har over 75 % av ASAQ- og AL-behandlingssvikt blitt klassifisert som nye infeksjoner, mens gjenganger har lav parasitttetthet. ASAQ er trygt og enkelt å administrere, med god behandlingsvedheng. Derfor kan effektiviteten være nær effekt. ASAQ er nå utviklet som fastdosekombinasjon og registrert. Den demokratiske republikken Kongo (DRC) har også valgt ASAQ som førstelinjebehandling for ukomplisert malaria.

Effekten av 6-dose-regimet av AL har blitt vist i semi-immune og ikke-immune populasjoner i Asia og Afrika å være konsekvent større enn 95 %, med rask parasitt- og symptomclearning og signifikant gametocid effekt. I Uganda er AL allerede valgt som førstelinjebehandling for ukomplisert malaria.

I DRC og Uganda er kinin redningsbehandlingen for malaria. Det er billig, allment tilgjengelig og generelt ansett for å være effektivt, men er ikke populært på grunn av de uønskede bivirkningene. Kinin har en svært kort halveringstid, derfor er gjentatt dosering nødvendig. I en effektstudie av kinin og artemisinin for ukomplisert malaria i Vietnam, var recrudecensraten 16 % etter 7 dager med kinin monoterapi. I studier utført i Gabon var Plasmodium falciparum in vitro følsomhet for kinin høy og hadde ikke endret seg det siste tiåret. Selv om kinin monoterapi viser høy effekt i forbindelse med kliniske studier, har den betydelige ulemper, hovedsakelig på grunn av dens dårlige tolerabilitet og det forlengede behandlingsforløpet. Dårlig etterlevelse medfører en høy risiko for behandlingssvikt, spesielt fordi kinin forårsaker et syndrom med bivirkninger kjent som cinchonisme som primært inkluderer tinnitus, kvalme og vertigo. Andre rapporterte bivirkninger er høy tonus hørselshemming, svimmelhet, hypotensjon samt hodepine og synsforstyrrelser. Som et resultat av disse bivirkningene har noen studier rapportert dårlig etterlevelse av behandlingen. En randomisert studie i Thailand rapporterte 71 % etterlevelse Så dårlig overholdelse av 7-dagers regimet er assosiert med høy risiko for behandlingssvikt, noe som kan bidra til utvikling og spredning av resistens. Videre, i feltomstendigheter blir pasienter ofte behandlet på nytt med det anbefalte førstelinjemedikamentet, dvs. ASAQ.

Siden kinin er effektivt mot alle malariaarter, inkludert klorokin-resistente stammer av P. falciparum, er det mye brukt til behandling av alvorlig malaria. Derfor bør den beskyttes mot resistens ved en rasjonell bruk, siden dens effektivitet ved ukomplisert malaria er lavere enn ACT.

Begrunnelse Tatt i betraktning fakta at: over 90 % av behandlingssvikt mot ASAQ eller AL er nye infeksjoner, parasitetmi er lav i tilfelle av gjengang fra dag 14 og i virkelige situasjoner behandles pasienter på nytt med det samme førstelinjemedikamentet. er behovet for å vurdere rollen til førstelinjebehandlingen som redningsbehandlinger. Denne effekten vil bli sammenlignet med kinin + klindamycin og en annen ACT-behandling i tråd med WHO-retningslinjen, og en annen ACT-behandling for å gi klare retningslinjer. Etterforskerne antar at re-behandling med førstelinje ACT-behandling utover 14 dager er like effektiv som enhver annen redningsbehandling, uten risiko for å velge medikamentresistente stammer. Videre vil en forlenget oppfølging muliggjøre vurdering av de epidemiologiske, parasittrelaterte risikofaktorene for gjentatt malariainfeksjon og å samle inn prøver for immunologiske risikofaktorer for gjentatte malariaangrep.

PRØVENS MÅL OG FORMÅL

Effektivitet

Hovedmålet er:

1. for å vise at hos barn i alderen 12 til 59 måneder med tilbakevendende ukomplisert P. falciparum-malaria innen 42 dager etter behandling med en artemisinin-basert kombinasjonsterapi (ASAQ i DRC eller AL i Uganda), justerte PCR-effekten 28 dager etter re- behandling med samme artemisinin-baserte kombinasjonsbehandling er minst 90 % og
2. å estimere den relative effekten av re-behandling med samme artemisinin-baserte kombinasjon sammenlignet med behandling med kinin og behandling med annen artemisinin-basert kombinasjonsbehandling (ASAQ etter førstelinje AL-behandling eller AL etter førstelinje-ASAQ-behandling).

Sekundære mål er:

1. For å evaluere PCR-ujustert effekt ved 28 dagers re-behandling med samme artemisinin-baserte kombinasjonsterapi og å sammenligne den med behandling med kinin + clindamycin og behandling med annen artemisinin-basert kombinasjonsterapi (ASAQ etter førstelinje AL-behandling eller AL) etter førstelinje ASAQ-behandling).
2. For å evaluere og sammenligne effekten av AL, ASAQ og kinin + klindamycin som redningsbehandling for en tilbakevendende P. falciparum malariaepisode som oppstår 2 uker etter administrering av førstelinjebehandlingen, med og uten PCR-justering.
3. For å evaluere og sammenligne 42 dagers klinisk effekt av AL (Uganda) og ASAQ (RDC) for førstelinjebehandling av ukomplisert P. falciparum malaria, med og uten PCR-justering.
4. For å evaluere og sammenligne effektiviteten til de forskjellige redningsbehandlingsregimene når det gjelder feberklaringstid, aseksuell parasittklareringstid, gametocytemi på dag 7, 14, 21 og 28, og hemoglobinforandringer mellom dag 0 og dag 14 og 28.

Ytterligere mål er:

1. For å evaluere utvalget av Plasmodium falciparum pfmdr1 alleler etter terapi med kinin + klindamycin, AL og ASAQ.
2. For å vurdere epidemiologiske, parasitologiske og vertsrelaterte prediktorer for tilbakevendende malariainfeksjoner, en tilstøtende studie som vil bli utviklet i en egen nestet studieprotokoll.

Sikkerhet For å evaluere sikkerheten og toleransen til AL, ASAQ og kinin + klindamycin når det brukes som redningsbehandling.

MEDIKEL SOM SKAL TESTES Quinine Quinamax® (Sanofi) + Clindamycin Dalacin® (Pfizer): i denne studien vil etterforskerne bruke Dalacin-sirup (75 mg/5 ml) og tørre Quinamax®-tabletter (125 mg) hvorav doseringen ikke er tilpasset barn under 9 kg. Sistnevnte forklarer hvorfor barn under 12 måneder vil bli ekskludert fra vår studie

Artemether-lumefantrine (AL) AL fra Novartis, markedsført under varemerkene Riamet® og Coartem®, ble registrert i Sveits i 1999, det er prekvalifisert av WHO og har siden mottatt markedsføringstillatelse i flere endemiske og ikke-endemiske land. En nylig gjennomgang viste at medikamentkombinasjonen er svært effektiv mot sensitiv og multiresistent falciparum malaria, da den gir fordelen med rask fjerning av parasitter med artemeter og langsommere eliminering av gjenværende parasitter med lumefantrin.

Amodiaquine artesunate ASAQ er trygg, enkel å bruke og effektiv og den nest mest brukte ACT over hele verden. DRC har gjennom National Malaria Control Program fulgt WHOs anbefaling ved å anbefale ASAQ siden 2005 som førstelinjebehandling for ukomplisert malaria. I en studie utført i 2004 i den østlige delen av landet ble effekten av ASAQ estimert til 93 % etter PCR-justering. Tjuefem studier (11 700 pasienter) utført i Afrika sør for Sahara viser en PCR-justert effekt på dag 28 på 94 %. ASAQ er for tiden den nest mest brukte ACT globalt (samformulert Co-arsucam® eller ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis. En studie er utført i Burkina Faso på barn under 5 år og har vist at ASAQ-kombinasjonen tolereres godt og dens effekt var 93 % etter PCR-korrigering. Etterforskerne vil bruke denne samformulerte ASAQ Winthrop® fra Sanofi-Aventis, aldersdosert og markedsført siden mars 2007. Dette produktet er prekvalifisert av WHO.

STUDIEDESIGN Dette er en bisenter, fase IIIb, randomisert, åpen 3-arms studie.