Auswirkungen der Artemisinin-basierten Kombinationstherapie und Chinin auf Behandlungsversagen und Resistenz bei unkomplizierter Malaria (QuinAct)

BEGRÜNDUNG Gemäß den Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) haben sich die meisten afrikanischen Länder für ACT entschieden. Mehrere klinische Studien zu ASAQ, einer ACT, die in Afrika abgeschlossen wurden, haben eine Wirksamkeit von > 90 % gezeigt (3-5). Darüber hinaus wurden nach der Analyse der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) über 75 % der ASAQ- und AL-Behandlungsversagen als Neuinfektionen klassifiziert, während Rezidive eine geringe Parasitendichte aufweisen. ASAQ ist sicher und einfach zu verabreichen, mit einer guten Therapietreue. Daher kann die Wirksamkeit nahe an der Wirksamkeit liegen. ASAQ wurde nun als Fixdosis-Kombination entwickelt und registriert. Auch die Demokratische Republik Kongo (DRC) hat sich für ASAQ als Erstlinientherapie bei unkomplizierter Malaria entschieden.

Die Wirksamkeit des 6-Dosen-Regimes von AL wurde bei halbimmunen und nicht-immunen Bevölkerungsgruppen in Asien und Afrika als durchweg größer als 95 % gezeigt, mit schneller Beseitigung von Parasiten und Symptomen und signifikanter gametozider Wirkung. In Uganda wurde AL bereits als Erstlinienbehandlung für unkomplizierte Malaria ausgewählt.

In der Demokratischen Republik Kongo und Uganda ist Chinin die Notfallbehandlung für Malaria. Es ist billig, weit verbreitet und wird allgemein als wirksam angesehen, ist aber aufgrund der unerwünschten Nebenwirkungen nicht beliebt. Chinin hat eine sehr kurze Halbwertszeit, daher ist eine wiederholte Dosierung erforderlich. In einer Wirksamkeitsstudie zu Chinin und Artemisinin bei unkomplizierter Malaria in Vietnam betrug die Rezidivrate nach 7 Tagen Chinin-Monotherapie 16 %. In Studien, die in Gabun durchgeführt wurden, war die Empfindlichkeit von Plasmodium falciparum in vitro gegenüber Chinin hoch und hatte sich in den letzten zehn Jahren nicht verändert. Obwohl die Chinin-Monotherapie im Rahmen klinischer Studien eine hohe Wirksamkeit zeigt, hat sie erhebliche Nachteile, hauptsächlich aufgrund ihrer schlechten Verträglichkeit und des verlängerten Behandlungsverlaufs. Eine schlechte Adhärenz birgt ein hohes Risiko eines Behandlungsversagens, insbesondere weil Chinin ein als Cinchonismus bekanntes Syndrom von Nebenwirkungen verursacht, das hauptsächlich Tinnitus, Übelkeit und Schwindel umfasst. Andere berichtete Nebenwirkungen sind Hochtonschwerhörigkeit, Schwindel, Hypotonie sowie Kopfschmerzen und Sehstörungen. Als Ergebnis dieser Nebenwirkungen haben einige Studien eine schlechte Therapietreue berichtet. Eine randomisierte Studie in Thailand berichtete von einer Adhärenz von 71 %. Eine solch schlechte Adhärenz bei der 7-Tage-Therapie ist mit einem hohen Risiko eines Behandlungsversagens verbunden, was zur Entwicklung und Ausbreitung von Resistenzen beitragen kann. Darüber hinaus werden Patienten im Feld häufig mit dem empfohlenen Medikament der ersten Wahl, d. h. ASAQ.

Da Chinin gegen alle Arten von Malaria wirksam ist, einschließlich Chloroquin-resistenter Stämme von P. falciparum, wird es häufig zur Behandlung schwerer Malaria eingesetzt. Daher sollte es durch eine rationale Anwendung vor Resistenzen geschützt werden, da seine Wirksamkeit bei unkomplizierter Malaria geringer ist als die von ACT.

Begründung In Anbetracht der Tatsachen, dass: über 90 % der Behandlungsversagen bei ASAQ oder AL Neuinfektionen sind, die Parasitämie im Falle eines Wiederauftretens ab dem 14. Tag gering ist und Patienten in realen Situationen mit demselben Medikament der ersten Wahl erneut behandelt werden ist die Notwendigkeit, die Rolle der Erstlinienbehandlung als Notfallbehandlung zu bewerten. Diese Wirksamkeit wird mit Chinin + Clindamycin und einer anderen ACT-Behandlung in Übereinstimmung mit den WHO-Leitlinien und einer anderen ACT-Behandlung verglichen, um klare Richtlinien bereitzustellen. Die Forscher gehen davon aus, dass eine erneute Behandlung mit der ACT-Erstlinienbehandlung über 14 Tage hinaus genauso wirksam ist wie jede andere Notfallbehandlung, ohne dass das Risiko besteht, arzneimittelresistente Stämme zu selektieren. Darüber hinaus wird eine verlängerte Nachsorge die Bewertung der epidemiologischen, parasitenbezogenen Risikofaktoren für wiederholte Malariainfektionen und die Sammlung von Proben für immunologische Risikofaktoren für wiederholte Malariaattacken ermöglichen.

ZIELE UND ZWECK DER STUDIE

Wirksamkeit

Das primäre Ziel ist:

1. um zu zeigen, dass bei Kindern im Alter von 12 bis 59 Monaten mit rezidivierender unkomplizierter P. falciparum-Malaria innerhalb von 42 Tagen nach Behandlung mit einer Artemisinin-basierten Kombinationstherapie (ASAQ in der Demokratischen Republik Kongo oder AL in Uganda) die PCR-angepasste Wirksamkeit 28 Tage nach erneuter Behandlung mit der gleichen Artemisinin-basierten Kombinationstherapie mindestens 90 % beträgt und
2. zur Abschätzung der relativen Wirksamkeit einer erneuten Behandlung mit derselben Artemisinin-basierten Kombination im Vergleich zur Behandlung mit Chinin und einer Behandlung mit einer anderen Artemisinin-basierten Kombinationstherapie (ASAQ nach Erstlinien-AL-Behandlung oder AL nach Erstlinien-ASAQ-Behandlung).

Nebenziele sind:

1. Um die PCR-unangepasste Wirksamkeit nach 28 Tagen der erneuten Behandlung mit der gleichen Artemisinin-basierten Kombinationstherapie zu bewerten und sie mit der Behandlung mit Chinin + Clindamycin und der Behandlung mit einer anderen Artemisinin-basierten Kombinationstherapie (ASAQ nach Erstlinien-AL-Behandlung oder AL nach Erstbehandlung mit ASAQ).
2. Bewertung und Vergleich der Wirksamkeit von AL, ASAQ und Chinin + Clindamycin als Notfallbehandlung für eine rezidivierende Malaria-Episode mit P. falciparum, die 2 Wochen nach der Verabreichung der Erstlinienbehandlung auftritt, mit und ohne PCR-Anpassung.
3. Bewertung und Vergleich der 42-tägigen klinischen Wirksamkeit von AL (Uganda) und ASAQ (RDC) für die Erstlinienbehandlung von unkomplizierter P. falciparum-Malaria mit und ohne PCR-Anpassung.
4. Bewertung und Vergleich der Wirksamkeit der verschiedenen Notfallbehandlungsschemata in Bezug auf die Fieber-Clearance-Zeit, die Clearance-Zeit asexueller Parasiten, Gametozytämie an Tag 7, 14, 21 und 28 und Hämoglobinveränderungen zwischen Tag 0 und Tag 14 und 28.

Weitere Ziele sind:

1. Bewertung der Selektion von Plasmodium falciparum pfmdr1-Allelen nach Therapie mit Chinin + Clindamycin, AL und ASAQ.
2. Um epidemiologische, parasitologische und wirtsbezogene Prädiktoren für rezidivierende Malariainfektionen zu bewerten, wird eine benachbarte Studie in einem separaten verschachtelten Studienprotokoll entwickelt.

Sicherheit Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von AL, ASAQ und Chinin + Clindamycin bei Anwendung als Notfallbehandlung.

ZU PRÜFENDES ARZNEIMITTEL Chinin Quinamax® (Sanofi) + Clindamycin Dalacin® (Pfizer): In dieser Studie verwenden die Prüfärzte Dalacin-Sirup (75 mg/5 ml) und Quinamax®-Trockentabletten (125 mg), deren Dosierung unten nicht an Kinder angepasst ist 9 kg. Letzteres erklärt, warum Kinder unter 12 Monaten von unserer Studie ausgeschlossen werden

Artemether-Lumefantrin (AL) AL von Novartis, das unter den Warenzeichen Riamet® und Coartem® vermarktet wird, wurde 1999 in der Schweiz registriert, ist von der WHO präqualifiziert und hat seitdem die Marktzulassung in mehreren endemischen und nicht endemischen Ländern erhalten. Eine kürzlich durchgeführte Übersichtsarbeit zeigte, dass die Wirkstoffkombination hochwirksam gegen empfindliche und multiresistente Falciparum-Malaria ist, da sie den Vorteil einer schnellen Beseitigung von Parasiten durch Artemether und einer langsameren Beseitigung von Restparasiten durch Lumefantrin bietet.

Amodiaquine Artesunat ASAQ ist sicher, einfach anzuwenden und wirksam und das am zweithäufigsten verwendete ACT weltweit. DRC hat durch das National Malaria Control Program die WHO-Empfehlung erfüllt, indem es seit 2005 ASAQ als Erstlinienbehandlung für unkomplizierte Malaria empfiehlt. In einer 2004 im Osten des Landes durchgeführten Studie wurde die Wirksamkeit von ASAQ nach PCR-Anpassung auf 93 % geschätzt. Fünfundzwanzig Studien (11.700 Patienten), die in Subsahara-Afrika durchgeführt wurden, zeigen eine PCR-korrigierte Wirksamkeit an Tag 28 von 94 %. ASAQ ist derzeit das weltweit am zweithäufigsten verwendete ACT (co-formuliertes Co-arsucam® oder ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis. Eine Studie wurde in Burkina Faso bei Kindern unter 5 Jahren durchgeführt und hat gezeigt, dass co-formuliertes ASAQ gut vertragen wird und seine Wirksamkeit nach PCR-Korrektur 93 % betrug. Die Forscher werden dieses co-formulierte ASAQ Winthrop® von Sanofi-Aventis verwenden, altersdosiert und seit März 2007 auf dem Markt. Dieses Produkt wurde von der WHO vorqualifiziert.

STUDIENDESIGN Dies ist eine bizentrische, randomisierte, offene, 3-armige Phase-IIIb-Studie.