Impact de la thérapie combinée à base d'artémisinine et de quinine sur l'échec du traitement et la résistance dans le paludisme non compliqué (QuinAct)

JUSTIFICATION Conformément aux directives de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), la plupart des pays africains ont opté pour l'ACT. Plusieurs essais cliniques sur l'ASAQ, un ACT, réalisés en Afrique ont montré une efficacité > 90% (3-5). De plus, après l'analyse de la réaction en chaîne par polymérase (PCR), plus de 75 % des échecs de traitement ASAQ & AL ont été classés comme de nouvelles infections, tandis que les recrudescences ont de faibles densités parasitaires. L'ASAQ est sûr et facile à administrer, avec une bonne observance du traitement. Par conséquent, l'efficacité peut être proche de l'efficacité. L'ASAQ a maintenant été développé sous forme d'association à dose fixe et enregistré. La République démocratique du Congo (RDC) a également choisi l'ASAQ comme traitement de première ligne du paludisme simple.

L'efficacité du schéma posologique à 6 doses d'AL a été démontrée dans les populations semi-immunes et non-immunes en Asie et en Afrique comme étant systématiquement supérieure à 95 %, avec une élimination rapide des parasites et des symptômes et un effet gamétocide significatif. En Ouganda, l'AL a déjà été choisie comme traitement de première ligne du paludisme non compliqué.

En RDC et en Ouganda, la quinine est le traitement de secours contre le paludisme. Il est bon marché, largement disponible et généralement considéré comme efficace, mais n'est pas populaire en raison des effets secondaires indésirables. La quinine a une demi-vie très courte, c'est pourquoi des dosages répétés sont nécessaires. Dans une étude d'efficacité de la quinine et de l'artémisinine pour le paludisme non compliqué au Vietnam, les taux de recrudescence étaient de 16 % après 7 jours de monothérapie à la quinine. Dans des études menées au Gabon, la sensibilité de Plasmodium falciparum in Vitro à la quinine était élevée et n'avait pas changé au cours de la dernière décennie. Bien que la monothérapie à la quinine montre une efficacité élevée dans le cadre d'essais cliniques, elle présente des inconvénients considérables, principalement en raison de sa mauvaise tolérance et de la durée prolongée du traitement. Une mauvaise observance entraîne un risque élevé d'échec du traitement, en particulier parce que la quinine provoque un syndrome d'effets indésirables appelé cinchonisme qui comprend principalement des acouphènes, des nausées et des vertiges. Les autres effets secondaires signalés sont une déficience auditive à ton élevé, des étourdissements, une hypotension ainsi que des maux de tête et des troubles visuels. En raison de ces effets secondaires, certaines études ont rapporté une mauvaise observance du traitement. Un essai randomisé en Thaïlande a rapporté une observance de 71 % Une telle mauvaise observance du régime de 7 jours est associée à un risque élevé d'échec du traitement, ce qui peut contribuer au développement et à la propagation de la résistance. En outre, sur le terrain, les patients sont souvent retraités avec le médicament de première intention recommandé, c'est-à-dire ASAQ.

Comme la quinine est efficace contre toutes les espèces de paludisme, y compris les souches de P. falciparum résistantes à la chloroquine, elle est largement utilisée pour le traitement du paludisme grave. Par conséquent, il doit être protégé des résistances par un usage rationnel, car son efficacité dans le paludisme simple est inférieure à l'ACT.

Justification Considérant les faits que : plus de 90% des échecs thérapeutiques à l'ASAQ ou à l'AL sont de nouvelles infections, la parasitémie est faible en cas de recrudescence survenant à partir du 14ème jour et en situation réelle les patients sont retraités avec le même médicament de première ligne, il est la nécessité d'évaluer la place du traitement de première intention comme traitement de secours. Cette efficacité sera comparée à la quinine + clindamycine et à un autre traitement ACT conformément à la directive de l'OMS, et à un autre traitement ACT pour fournir des directives claires. Les chercheurs émettent l'hypothèse que le retraitement avec le traitement ACT de première intention au-delà de 14 jours est aussi efficace que tout autre traitement de secours, sans risque de sélection de souches résistantes aux médicaments. En outre, un suivi prolongé permettra d'évaluer les facteurs de risque épidémiologiques liés aux parasites pour l'infection palustre répétée et de collecter des échantillons pour les facteurs de risque immunologiques des attaques répétées de paludisme.

OBJECTIFS ET BUT DE L'ESSAI

Efficacité

L'objectif premier est :

1. pour montrer que, chez les enfants âgés de 12 à 59 mois atteints de paludisme à P. falciparum non compliqué récurrent dans les 42 jours suivant un traitement avec une polythérapie à base d'artémisinine (ASAQ en RDC ou AL en Ouganda), la PCR a ajusté l'efficacité à 28 jours après le traitement par la même polythérapie à base d'artémisinine est d'au moins 90 % et
2. d'estimer l'efficacité relative d'un retraitement avec la même association à base d'artémisinine par rapport à un traitement par quinine et un traitement par une autre association à base d'artémisinine (ASAQ après traitement AL de première ligne ou AL après traitement ASAQ de première ligne).

Les objectifs secondaires sont :

1. Évaluer l'efficacité non ajustée par PCR à 28 jours de retraitement avec la même association à base d'artémisinine et la comparer à un traitement par quinine + clindamycine et à un traitement par une autre association à base d'artémisinine (ASAQ après traitement AL de première ligne ou AL après traitement ASAQ de première ligne).
2. Évaluer et comparer l'efficacité de l'AL, de l'ASAQ et de la quinine + clindamycine comme traitement de secours pour un épisode récurrent de paludisme à P. falciparum survenant 2 semaines après l'administration du traitement de première ligne, avec et sans ajustement PCR.
3. Évaluer et comparer l'efficacité clinique à 42 jours de l'AL (Ouganda) et de l'ASAQ (RDC) pour le traitement de première intention du paludisme à P. falciparum non compliqué, avec et sans ajustement PCR.
4. Évaluer et comparer l'efficacité des différents schémas thérapeutiques de sauvetage en termes de temps d'élimination de la fièvre, de temps d'élimination des parasites asexués, de gamétocytémie aux jours 7, 14, 21 et 28 et de variation de l'hémoglobine entre le jour 0 et les jours 14 et 28.

Les objectifs supplémentaires sont :

1. Évaluer la sélection des allèles pfmdr1 de Plasmodium falciparum après un traitement par quinine + clindamycine, AL et ASAQ.
2. Pour évaluer les prédicteurs épidémiologiques, parasitologiques et liés à l'hôte des infections palustres récurrentes, une étude adjacente sera développée dans un protocole d'étude emboîté séparé.

Innocuité Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'AL, de l'ASAQ et de la quinine + clindamycine lorsqu'ils sont utilisés comme traitements de secours.

MEDICAMENT A TESTER Quinine Quinamax® (Sanofi) + Clindamycine Dalacin® (Pfizer) : dans cette étude les investigateurs utiliseront le sirop de Dalacin (75mg/5ml) et les comprimés secs de Quinamax® (125mg) dont la posologie n'est pas adaptée aux enfants ci-dessous 9 kg. Ce dernier explique pourquoi les enfants de moins de 12 mois seront exclus de notre étude

Artemether-lumefantrine (AL) AL de Novartis, commercialisé sous les marques Riamet® et Coartem®, a été enregistré en Suisse en 1999, il est pré-qualifié par l'OMS et a depuis reçu une autorisation de mise sur le marché dans plusieurs pays endémiques et non endémiques. Une étude récente a montré que la combinaison de médicaments est très efficace contre le paludisme à falciparum sensible et multirésistant car elle offre l'avantage d'une élimination rapide des parasites par l'artéméther et d'une élimination plus lente des parasites résiduels par la luméfantrine.

L'ASAQ d'artésunate d'amodiaquine est sûr, facile à utiliser et efficace et le deuxième ACT le plus utilisé dans le monde. La RDC, à travers le Programme National de Lutte contre le Paludisme, s'est conformée à la recommandation de l'OMS en recommandant depuis 2005 l'ASAQ comme traitement de première ligne du paludisme simple. Dans une étude menée en 2004 dans l'Est du pays, l'efficacité de l'ASAQ a été estimée à 93% après ajustement PCR. Vingt-cinq essais (11 700 patients) réalisés en Afrique sub-saharienne montrent une efficacité ajustée par PCR au jour 28 de 94 %. L'ASAQ est actuellement le deuxième ACT le plus utilisé au monde (co-formulé Co-arsucam® ou ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis. Une étude a été menée au Burkina Faso chez des enfants de moins de 5 ans et a montré que l'ASAQ co-formulé est bien toléré et son efficacité était de 93% après correction PCR. Les investigateurs utiliseront cet ASAQ Winthrop® co-formulé de Sanofi-Aventis, vieilli dosé et mis sur le marché depuis mars 2007. Ce produit a été pré-qualifié par l'OMS.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE Il s'agit d'un essai bicentrique, de phase IIIb, randomisé, ouvert, à 3 bras.