Wpływ terapii skojarzonej na bazie artemizyny i chininy na niepowodzenie leczenia i oporność w niepowikłanej malarii (QuinAct)

UZASADNIENIE Zgodnie z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) większość krajów afrykańskich wybrała ACT. Kilka badań klinicznych nad ASAQ, ACT, zakończonych w Afryce, wykazało skuteczność > 90% (3-5). Co więcej, po analizie reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), ponad 75% niepowodzeń leczenia ASAQ i AL zostało sklasyfikowanych jako nowe infekcje, podczas gdy nawroty mają niskie zagęszczenie pasożytów. ASAQ jest bezpieczny i łatwy w podawaniu, z dobrym przestrzeganiem leczenia. Dlatego skuteczność może być zbliżona do skuteczności. ASAQ został teraz opracowany i zarejestrowany jako kombinacja o ustalonej dawce. Demokratyczna Republika Konga (DRK) również wybrała ASAQ jako leczenie pierwszego rzutu niepowikłanej malarii.

Wykazano, że skuteczność schematu 6 dawek AL w populacjach częściowo odpornych i nieodpornych w Azji i Afryce jest stale większa niż 95%, z szybkim usuwaniem pasożytów i objawów oraz znaczącym działaniem gametobójczym. W Ugandzie AL został już wybrany jako leczenie pierwszego rzutu niepowikłanej malarii.

W DRK i Ugandzie chinina jest lekiem ratunkowym na malarię. Jest tani, powszechnie dostępny i ogólnie uważany za skuteczny, ale nie jest popularny ze względu na niepożądane skutki uboczne. Chinina ma bardzo krótki okres półtrwania, dlatego wymagane jest wielokrotne dawkowanie. W badaniu skuteczności chininy i artemizyniny w niepowikłanej malarii w Wietnamie wskaźniki nawrotów wyniosły 16% po 7 dniach monoterapii chininą. W badaniach przeprowadzonych w Gabonie wrażliwość Plasmodium falciparum in vitro na chininę była wysoka i nie zmieniła się w ciągu ostatniej dekady. Chociaż monoterapia chininą wykazuje wysoką skuteczność w warunkach badań klinicznych, ma ona istotne wady, głównie ze względu na słabą tolerancję i wydłużony czas leczenia. Słabe przestrzeganie niesie ze sobą wysokie ryzyko niepowodzenia leczenia, zwłaszcza że chinina powoduje zespół działań niepożądanych znany jako cinchonism, który obejmuje przede wszystkim szum w uszach, nudności i zawroty głowy. Inne zgłaszane działania niepożądane to upośledzenie słuchu w zakresie wysokich tonów, zawroty głowy, niedociśnienie, a także ból głowy i zaburzenia widzenia. W wyniku tych działań niepożądanych niektóre badania wykazały słabą zgodność z leczeniem. Randomizowane badanie przeprowadzone w Tajlandii wykazało 71% przestrzegania zaleceń. Tak słabe przestrzeganie 7-dniowego schematu wiąże się z dużym ryzykiem niepowodzenia leczenia, co może przyczynić się do rozwoju i rozprzestrzeniania się oporności. Ponadto w warunkach terenowych pacjenci często są ponownie leczeni zalecanym lekiem pierwszego rzutu, tj. ASQ.

Ponieważ chinina jest skuteczna przeciwko wszystkim gatunkom malarii, w tym szczepom P. falciparum opornym na chlorochinę, jest szeroko stosowana w leczeniu ciężkiej malarii. Dlatego należy ją chronić przed opornością poprzez racjonalne stosowanie, gdyż jej skuteczność w niepowikłanej malarii jest mniejsza niż ACT.

Uzasadnienie Biorąc pod uwagę fakt, że: ponad 90% niepowodzeń leczenia ASAQ lub AL to nowe infekcje, parazytemia jest niewielka w przypadku nawrotu występującego od 14. jest potrzeba oceny roli leczenia pierwszego rzutu jako leczenia ratunkowego. Ta skuteczność zostanie porównana z chininą + klindamycyną i innym leczeniem ACT zgodnie z wytycznymi WHO oraz innym leczeniem ACT w celu uzyskania jasnych wytycznych. Badacze stawiają hipotezę, że ponowne leczenie lekiem pierwszego rzutu ACT po upływie 14 dni jest tak samo skuteczne jak każde inne leczenie ratunkowe, bez ryzyka selekcji szczepów lekoopornych. Ponadto przedłużona obserwacja pozwoli na ocenę epidemiologicznych, związanych z pasożytami czynników ryzyka powtórnego zakażenia malarią oraz zebranie próbek na obecność immunologicznych czynników ryzyka powtarzających się ataków malarii.

CELE I CEL BADANIA

Skuteczność

Głównym celem jest:

1. aby wykazać, że u dzieci w wieku od 12 do 59 miesięcy z nawracającą niepowikłaną malarią wywołaną przez P. falciparum w ciągu 42 dni leczenia terapią skojarzoną opartą na artemizyninie (ASAQ w DRK lub AL w Ugandzie), skorygowana PCR skuteczność po 28 dniach od ponownego leczenie tą samą terapią skojarzoną na bazie artemizyny wynosi co najmniej 90% oraz
2. oszacowanie względnej skuteczności ponownego leczenia tą samą kombinacją opartą na artemizyninie w porównaniu z leczeniem chininą i leczeniem inną terapią skojarzoną opartą na artemizyninie (ASAQ po leczeniu pierwszego rzutu AL lub AL po leczeniu pierwszego rzutu ASAQ).

Cele drugorzędne to:

1. Ocena nieskorygowanej PCR skuteczności po 28 dniach ponownego leczenia tą samą terapią skojarzoną opartą na artemizyninie i porównanie jej z leczeniem chininą + klindamycyną oraz leczeniem inną terapią skojarzoną opartą na artemizyninie (ASAQ po leczeniu pierwszego rzutu AL lub AL po leczeniu pierwszego rzutu ASAQ).
2. Ocena i porównanie skuteczności AL, ASAQ i chininy + klindamycyny jako leczenia ratunkowego w nawracającym epizodzie malarii P. falciparum występującym 2 tygodnie po podaniu leczenia pierwszego rzutu, z korektą PCR i bez niej.
3. Ocena i porównanie 42-dniowej skuteczności klinicznej AL (Uganda) i ASAQ (RDC) w leczeniu pierwszego rzutu niepowikłanej malarii P. falciparum, z korektą PCR i bez niej.
4. Ocena i porównanie skuteczności różnych schematów leczenia ratunkowego pod względem czasu ustępowania gorączki, czasu ustępowania pasożytów bezpłciowych, gametocytemii w dniach 7, 14, 21 i 28 oraz zmian hemoglobiny między dniem 0 a dniami 14 i 28.

Dodatkowymi celami są:

1. Ocena selekcji alleli Plasmodium falciparum pfmdr1 po terapii chininą + klindamycyną, AL i ASAQ.
2. Aby ocenić epidemiologiczne, parazytologiczne i związane z żywicielem predyktory nawracających infekcji malarią, sąsiednie badanie zostanie opracowane w oddzielnym protokole badania zagnieżdżonego.

Bezpieczeństwo Ocena bezpieczeństwa i tolerancji AL, ASAQ i chininy + klindamycyny stosowanych jako leczenie ratunkowe.

LEK DO TESTOWANIA Quinine Quinamax® (Sanofi) + Clindamycin Dalacin® (Pfizer): w tym badaniu badacze użyją syropu Dalacin (75mg/5ml) i suchych tabletek Quinamax® (125mg), których dawkowanie nie jest dostosowane do dzieci poniżej 9 kg. To ostatnie wyjaśnia, dlaczego dzieci poniżej 12 miesiąca życia zostaną wykluczone z naszego badania

Artemeter-lumefantrine (AL) AL firmy Novartis, sprzedawany pod znakami towarowymi Riamet® i Coartem®, został zarejestrowany w Szwajcarii w 1999 roku, został wstępnie zakwalifikowany przez WHO i od tego czasu uzyskał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w kilku krajach endemicznych i nieendemicznych. Niedawny przegląd wykazał, że kombinacja leków jest wysoce skuteczna przeciwko wrażliwej i wielolekoopornej malarii falciparum, ponieważ ma tę zaletę, że zapewnia szybkie usuwanie pasożytów przez artemeter i wolniejszą eliminację pozostałych pasożytów przez lumefantrynę.

Artesunate amodiachiny ASAQ jest bezpieczny, łatwy w użyciu i skuteczny oraz jest drugim najczęściej stosowanym ACT na świecie. DRK, za pośrednictwem Narodowego Programu Kontroli Malarii, zastosowała się do zaleceń WHO, zalecając od 2005 r. ASAQ jako leczenie pierwszego rzutu niepowikłanej malarii. W badaniu przeprowadzonym w 2004 roku we wschodniej części kraju skuteczność ASAQ po korekcie PCR oszacowano na 93%. Dwadzieścia pięć badań (11 700 pacjentów) przeprowadzonych w Afryce Subsaharyjskiej wykazało skuteczność skorygowaną o wynik PCR w 28. dniu na poziomie 94%. ASAQ jest obecnie drugim najczęściej stosowanym preparatem ACT na świecie (opracowany wspólnie z Co-arsucam® lub ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis. Badanie przeprowadzone w Burkina Faso na dzieciach poniżej 5 roku życia wykazało, że ASAQ w skojarzeniu jest dobrze tolerowany, a jego skuteczność po korekcie PCR wynosiła 93%. Badacze użyją wspólnie opracowanego preparatu ASAQ Winthrop® firmy Sanofi-Aventis, dozowanego zgodnie z wiekiem i wprowadzonego na rynek od marca 2007 r. Ten produkt został wstępnie zakwalifikowany przez WHO.

PROJEKT BADANIA Jest to dwuośrodkowe, randomizowane, otwarte, trójramienne badanie fazy IIIb.