Impact van op artemisinine gebaseerde combinatietherapie en kinine op behandelingsfalen en weerstand bij ongecompliceerde malaria (QuinAct)

RATIONALE Volgens de richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) hebben de meeste Afrikaanse landen gekozen voor ACT. Verschillende klinische onderzoeken naar ASAQ, een ACT, die in Afrika zijn voltooid, hebben een werkzaamheid van > 90% aangetoond (3-5). Bovendien is na analyse van de polymerasekettingreactie (PCR) meer dan 75% van de mislukte ASAQ- en AL-behandelingen geclassificeerd als nieuwe infecties, terwijl heropflakkeringen een lage parasitaire dichtheid hebben. ASAQ is veilig en gemakkelijk toe te dienen, met een goede therapietrouw. Daarom kan de doeltreffendheid dicht bij de doeltreffendheid liggen. ASAQ is nu als vaste dosiscombinatie ontwikkeld en geregistreerd. De Democratische Republiek Congo (DRC) heeft ASAQ ook gekozen als eerstelijnsbehandeling voor ongecompliceerde malaria.

Bij semi-immune en niet-immune populaties in Azië en Afrika is aangetoond dat de werkzaamheid van het AL-schema met 6 doses consistent groter is dan 95%, met een snelle klaring van parasieten en symptomen en een significant gametocidaal effect. In Oeganda is AL al gekozen als eerstelijnsbehandeling voor ongecompliceerde malaria.

In de DRC en Oeganda is kinine de reddingsbehandeling voor malaria. Het is goedkoop, overal verkrijgbaar en wordt over het algemeen als effectief beschouwd, maar is niet populair vanwege de ongewenste bijwerkingen. Kinine heeft een zeer korte halfwaardetijd, daarom is herhaalde dosering vereist. In een werkzaamheidsonderzoek van kinine en artemisinine voor ongecompliceerde malaria in Vietnam, was het recidiefpercentage 16% na 7 dagen monotherapie met kinine. In studies die in Gabon werden uitgevoerd, was de gevoeligheid van Plasmodium falciparum in vitro voor kinine hoog en deze was de afgelopen tien jaar niet veranderd. Hoewel monotherapie met kinine een hoge werkzaamheid vertoont in de setting van klinische onderzoeken, heeft het aanzienlijke nadelen, voornamelijk vanwege de slechte verdraagbaarheid en de langdurige behandeling. Slechte therapietrouw brengt een hoog risico op falen van de behandeling met zich mee, vooral omdat kinine een syndroom van bijwerkingen veroorzaakt dat bekend staat als cinchonisme en dat voornamelijk tinnitus, misselijkheid en duizeligheid omvat. Andere gemelde bijwerkingen zijn slechthorendheid in hoge tonen, duizeligheid, hypotensie evenals hoofdpijn en visusstoornissen. Als gevolg van deze bijwerkingen hebben sommige onderzoeken melding gemaakt van een slechte therapietrouw. Een gerandomiseerde studie in Thailand meldde een therapietrouw van 71%. Een dergelijke slechte therapietrouw aan het 7-daagse regime wordt in verband gebracht met een hoog risico op falen van de behandeling, wat kan bijdragen aan de ontwikkeling en verspreiding van resistentie. Bovendien worden patiënten in veldomstandigheden vaak opnieuw behandeld met het aanbevolen eerstelijnsgeneesmiddel, d.w.z. ASAQ.

Aangezien kinine effectief is tegen alle soorten malaria, inclusief chloroquine-resistente stammen van P. falciparum, wordt het veel gebruikt voor de behandeling van ernstige malaria. Daarom moet het worden beschermd tegen resistentie door een rationeel gebruik, aangezien de effectiviteit ervan bij ongecompliceerde malaria lager is dan bij ACT.

Achtergrond Gezien het feit dat: meer dan 90% van het falen van de behandeling bij ASAQ of AL nieuwe infecties zijn, de parasitemie laag is in het geval van heropflakkering vanaf dag 14 en in praktijksituaties worden patiënten opnieuw behandeld met hetzelfde eerstelijnsgeneesmiddel. is de noodzaak om de rol van de eerstelijnsbehandeling als reddingsbehandelingen te beoordelen. Deze werkzaamheid zal worden vergeleken met kinine + clindamycine en een andere ACT-behandeling in overeenstemming met de WHO-richtlijn, en een andere ACT-behandeling om duidelijke richtlijnen te geven. De onderzoekers veronderstellen dat herbehandeling met de eerstelijns ACT-behandeling na 14 dagen net zo effectief is als elke andere reddingsbehandeling, zonder het risico van het selecteren van geneesmiddelresistente stammen. Bovendien zal een langdurige follow-up het mogelijk maken de epidemiologische, parasietgerelateerde risicofactoren voor herhaalde malaria-infectie te beoordelen en monsters te verzamelen voor immunologische risicofactoren voor herhaalde malaria-aanvallen.

PROEFDOELSTELLINGEN EN DOELSTELLING

Doeltreffendheid

Het primaire doel is:

1. om aan te tonen dat bij kinderen van 12 tot 59 maanden met recidiverende ongecompliceerde P. falciparum-malaria binnen 42 dagen behandeling met een combinatietherapie op basis van artemisinine (ASAQ in DRC of AL in Oeganda), de PCR de werkzaamheid aanpaste na 28 dagen na terugkeer behandeling met dezelfde combinatietherapie op basis van artemisinine is minimaal 90% en
2. om de relatieve werkzaamheid van herbehandeling met dezelfde op artemisinine gebaseerde combinatie te schatten in vergelijking met behandeling met kinine en behandeling met een andere op artemisinine gebaseerde combinatietherapie (ASAQ na eerstelijns AL-behandeling of AL na eerstelijns ASAQ-behandeling).

Secundaire doelstellingen zijn:

1. Om de niet-gecorrigeerde PCR-werkzaamheid na 28 dagen herbehandeling met dezelfde op artemisinine gebaseerde combinatietherapie te evalueren en deze te vergelijken met behandeling met kinine + clindamycine en behandeling met een andere op artemisinine gebaseerde combinatietherapie (ASAQ na eerstelijns AL-behandeling of AL na eerstelijns ASAQ-behandeling).
2. Evalueren en vergelijken van de werkzaamheid van AL, ASAQ en kinine + clindamycine als reddingsbehandeling voor een recidiverende P. falciparum-malaria-episode die 2 weken na toediening van de eerstelijnsbehandeling optreedt, met en zonder PCR-aanpassing.
3. Evalueren en vergelijken van de 42 dagen klinische werkzaamheid van AL (Oeganda) en ASAQ (RDC) voor de eerstelijnsbehandeling van ongecompliceerde P. falciparum-malaria, met en zonder PCR-aanpassing.
4. Om de werkzaamheid van de verschillende reddingsbehandelingsregimes te evalueren en te vergelijken in termen van koortsklaringstijd, aseksuele parasietklaringstijd, gametocytemie op dag 7, 14, 21 en 28, en hemoglobineveranderingen tussen dag 0 en dag 14 en 28.

Bijkomende doelstellingen zijn:

1. Om de selectie van Plasmodium falciparum pfmdr1-allelen te evalueren na therapie met kinine + clindamycine, AL en ASAQ.
2. Om epidemiologische, parasitologische en gastheergerelateerde voorspellers voor recidiverende malaria-infecties te beoordelen, een aangrenzende studie die zal worden ontwikkeld in een apart genest studieprotocol.

Veiligheid Om de veiligheid en verdraagbaarheid van AL, ASAQ en kinine + clindamycine te evalueren bij gebruik als reddingsbehandelingen.

TE TESTEN DRUGS Kinine Quinamax® (Sanofi) + Clindamycine Dalacin® (Pfizer): in deze studie gebruiken de onderzoekers Dalacin-siroop (75 mg/5 ml) en droge Quinamax®-tabletten (125 mg) waarvan de dosering niet is aangepast aan kinderen onder 9 kg. Dit laatste verklaart waarom kinderen jonger dan 12 maanden worden uitgesloten van ons onderzoek

Artemether-lumefantrine (AL) AL van Novartis, op de markt gebracht onder de handelsmerken Riamet® en Coartem®, werd in 1999 in Zwitserland geregistreerd, is vooraf gekwalificeerd door de WHO en heeft sindsdien een vergunning voor het in de handel brengen gekregen in verschillende endemische en niet-endemische landen. Een recent overzicht toonde aan dat de medicijncombinatie zeer effectief is tegen gevoelige en multiresistente falciparum-malaria, aangezien het het voordeel biedt van snelle klaring van parasieten door artemether en de langzamere eliminatie van resterende parasieten door lumefantrine.

Amodiaquine artesunate ASAQ is veilig, gebruiksvriendelijk en doeltreffend en de op een na meest gebruikte ACT ter wereld. De DRC heeft via het National Malaria Control Program voldaan aan de aanbeveling van de WHO door sinds 2005 ASAQ aan te bevelen als eerstelijnsbehandeling voor ongecompliceerde malaria. In een studie die in 2004 in het oosten van het land werd uitgevoerd, werd de werkzaamheid van ASAQ geschat op 93% na PCR-aanpassing. Vijfentwintig onderzoeken (11.700 patiënten) uitgevoerd in Sub-Sahara Afrika tonen een PCR-gecorrigeerde werkzaamheid op dag 28 van 94%. ASAQ is momenteel de op een na meest gebruikte ACT wereldwijd (samen geformuleerd Co-arsucam® of ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis. Er is een studie uitgevoerd in Burkina Faso bij kinderen jonger dan 5 jaar en heeft aangetoond dat gecoformeerde ASAQ goed wordt verdragen en dat de werkzaamheid 93% was na PCR-correctie. De onderzoekers zullen deze gecoformeerde ASAQ Winthrop® van Sanofi-Aventis gebruiken, gedoseerd op leeftijd en op de markt gebracht sinds maart 2007. Dit product is vooraf gekwalificeerd door de WHO.

ONDERZOEKSOPZET Dit is een bicenter, fase IIIb, gerandomiseerde, open-label, 3-armige studie.