Impatto della terapia combinata a base di artemisinina e chinino sul fallimento del trattamento e sulla resistenza nella malaria non complicata (QuinAct)

RAZIONALE Seguendo le linee guida dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), la maggior parte dei paesi africani ha optato per l'ACT. Diversi studi clinici sull'ASAQ, un ACT, completati in Africa, hanno mostrato un'efficacia > 90% (3-5). Inoltre, dopo l'analisi della reazione a catena della polimerasi (PCR), oltre il 75% dei fallimenti del trattamento ASAQ e AL sono stati classificati come nuove infezioni, mentre le recrudescenze hanno basse densità di parassiti. ASAQ è sicuro e facile da somministrare, con una buona aderenza al trattamento. Pertanto, l'efficacia può essere vicina all'efficacia. ASAQ è stato ora sviluppato come combinazione a dose fissa e registrato. Anche la Repubblica Democratica del Congo (RDC) ha scelto ASAQ come trattamento di prima linea per la malaria non complicata.

È stato dimostrato che l'efficacia del regime a 6 dosi di AL nelle popolazioni semi-immuni e non immuni in Asia e Africa è costantemente superiore al 95%, con una rapida scomparsa dei parassiti e dei sintomi e un significativo effetto gametocida. In Uganda, AL è già stato scelto come trattamento di prima linea per la malaria non complicata.

Nella Repubblica Democratica del Congo e in Uganda, il chinino è il trattamento di salvataggio per la malaria. È economico, ampiamente disponibile e generalmente considerato efficace, ma non è popolare a causa degli effetti collaterali indesiderati. Il chinino ha un'emivita molto breve, pertanto è necessario un dosaggio ripetuto. In uno studio di efficacia su chinino e artemisinina per la malaria non complicata in Vietnam, i tassi di recrudescenza erano del 16% dopo 7 giorni di monoterapia con chinino. Negli studi condotti in Gabon, la sensibilità del Plasmodium falciparum in Vitro al chinino era elevata e non era cambiata nell'ultimo decennio. Sebbene la monoterapia con chinino mostri un'elevata efficacia nell'ambito degli studi clinici, presenta notevoli svantaggi, principalmente a causa della sua scarsa tollerabilità e del prolungato decorso del trattamento. Una scarsa aderenza comporta un alto rischio di fallimento del trattamento, in particolare perché il chinino provoca una sindrome di effetti avversi nota come cinchonismo che comprende principalmente tinnito, nausea e vertigini. Altri effetti indesiderati segnalati sono compromissione dell'udito con toni alti, vertigini, ipotensione, mal di testa e disturbi visivi. Come risultato di questi effetti collaterali, alcuni studi hanno riportato una scarsa compliance al trattamento. Uno studio randomizzato in Tailandia ha riportato un'aderenza del 71% Tale scarsa aderenza al regime di 7 giorni è associata a un alto rischio di fallimento del trattamento, che può contribuire allo sviluppo e alla diffusione della resistenza. Inoltre, in circostanze sul campo, i pazienti vengono spesso ritrattati con il farmaco di prima linea raccomandato, ad es. ASAQ.

Poiché il chinino è efficace contro tutte le specie di malaria, compresi i ceppi di P. falciparum resistenti alla clorochina, è ampiamente utilizzato per il trattamento della malaria grave. Pertanto, dovrebbe essere protetto dalla resistenza mediante un uso razionale, poiché la sua efficacia nella malaria non complicata è inferiore all'ACT.

Motivazione Considerando i fatti che: oltre il 90% dei fallimenti terapeutici per ASAQ o AL sono nuove infezioni, la parassitemia è bassa in caso di recrudescenza che si verifica dal giorno 14 e in situazioni di vita reale i pazienti vengono ritrattati con lo stesso farmaco di prima linea, non è la necessità di valutare il ruolo del trattamento di prima linea come trattamenti di salvataggio. Questa efficacia sarà confrontata con chinino + clindamicina e un altro trattamento ACT in linea con le linee guida dell'OMS e un altro trattamento ACT per fornire linee guida chiare. I ricercatori ipotizzano che il ritrattamento con il trattamento ACT di prima linea oltre i 14 giorni sia efficace quanto qualsiasi altro trattamento di salvataggio, senza il rischio di selezionare ceppi resistenti ai farmaci. Inoltre, un follow-up prolungato consentirà la valutazione dei fattori di rischio epidemiologici e parassitari per ripetute infezioni malariche e la raccolta di campioni per fattori di rischio immunologici per ripetuti attacchi malarici.

OBIETTIVI E SCOPO DELLA PROVA

Efficacia

L'obiettivo primario è:

1. per dimostrare che, nei bambini di età compresa tra 12 e 59 mesi con malaria da P. falciparum ricorrente non complicata entro 42 giorni dal trattamento con una terapia di combinazione a base di artemisinina (ASAQ in DRC o AL in Uganda), la PCR ha aggiustato l'efficacia a 28 giorni dopo la nuova il trattamento con la stessa terapia combinata a base di artemisinina è almeno del 90% e
2. stimare l'efficacia relativa del ritrattamento con la stessa combinazione a base di artemisinina rispetto al trattamento con chinino e al trattamento con un'altra terapia di combinazione a base di artemisinina (ASAQ dopo il trattamento con AL di prima linea o AL dopo il trattamento con ASAQ di prima linea).

Obiettivi secondari sono:

1. Valutare l'efficacia PCR non aggiustata a 28 giorni di ritrattamento con la stessa terapia di combinazione a base di artemisinina e confrontarla con il trattamento con chinino + clindamicina e il trattamento con un'altra terapia di combinazione a base di artemisinina (ASAQ dopo il trattamento AL di prima linea o AL dopo il trattamento ASAQ di prima linea).
2. Valutare e confrontare l'efficacia di AL, ASAQ e chinino + clindamicina come trattamento di salvataggio per un episodio ricorrente di malaria da P. falciparum che si verifica 2 settimane dopo la somministrazione del trattamento di prima linea, con e senza aggiustamento della PCR.
3. Valutare e confrontare l'efficacia clinica a 42 giorni di AL (Uganda) e ASAQ (RDC) per il trattamento di prima linea della malaria da P. falciparum non complicata, con e senza aggiustamento della PCR.
4. Valutare e confrontare l'efficacia dei diversi regimi di trattamento di salvataggio in termini di tempo di eliminazione della febbre, tempo di eliminazione del parassita asessuato, gametocitemia al giorno 7, 14, 21 e 28 e variazioni dell'emoglobina tra il giorno 0 e i giorni 14 e 28.

Ulteriori obiettivi sono:

1. Valutare la selezione degli alleli di Plasmodium falciparum pfmdr1 dopo terapia con chinino + clindamicina, AL e ASAQ.
2. Per valutare i predittori epidemiologici, parassitologici e relativi all'ospite per le infezioni ricorrenti della malaria, uno studio adiacente che sarà sviluppato in un protocollo di studio nidificato separato.

Sicurezza Valutare la sicurezza e la tollerabilità di AL, ASAQ e chinino + clindamicina quando usati come trattamenti di salvataggio.

FARMACO DA TESTARE Chinino Quinamax® (Sanofi) + Clindamicina Dalacin® (Pfizer): in questo studio i ricercatori utilizzeranno lo sciroppo di Dalacin (75 mg/5 ml) e le compresse secche di Quinamax® (125 mg) il cui dosaggio non è adatto ai bambini al di sotto 9 kg. Quest'ultimo spiega perché i bambini di età inferiore a 12 mesi saranno esclusi dal nostro studio

Artemether-lumefantrine (AL) AL di Novartis, commercializzato con i marchi Riamet® e Coartem®, è stato registrato in Svizzera nel 1999, è prequalificato dall'OMS e da allora ha ricevuto l'autorizzazione all'immissione in commercio in diversi paesi endemici e non endemici. Una recente revisione ha dimostrato che la combinazione di farmaci è altamente efficace contro la malaria da falciparum sensibile e multiresistente in quanto offre il vantaggio di una rapida eliminazione dei parassiti da parte dell'artemetere e dell'eliminazione più lenta dei parassiti residui da parte della lumefantrina.

Amodiaquine artesunate ASAQ è sicuro, facile da usare ed efficace ed è il secondo ACT più utilizzato al mondo. La Repubblica Democratica del Congo, attraverso il programma nazionale di controllo della malaria, ha aderito alla raccomandazione dell'OMS raccomandando dal 2005 ASAQ come trattamento di prima linea per la malaria non complicata. In uno studio condotto nel 2004 nella parte orientale del paese, l'efficacia dell'ASAQ è stata stimata al 93% dopo l'aggiustamento della PCR. Venticinque studi (11.700 pazienti) condotti nell'Africa subsahariana mostrano un'efficacia aggiustata per PCR al giorno 28 del 94%. ASAQ è attualmente il secondo ACT più utilizzato a livello globale (co-formulato Co-arsucam® o ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis. Uno studio è stato condotto in Burkina Faso su bambini sotto i 5 anni e ha dimostrato che l'ASAQ co-formulato è ben tollerato e la sua efficacia è stata del 93% dopo la correzione della PCR. I ricercatori utilizzeranno questo ASAQ Winthrop® co-formulato di Sanofi-Aventis, dosato per età e messo sul mercato da marzo 2007. Questo prodotto è stato prequalificato dall'OMS.

DISEGNO DELLO STUDIO Si tratta di uno studio bicentrico, di fase IIIb, randomizzato, in aperto, a 3 bracci.