Impacto da terapia combinada à base de artemisinina e quinina na falha e resistência do tratamento na malária não complicada (QuinAct)

JUSTIFICATIVA Seguindo as diretrizes da Organização Mundial da Saúde (OMS), a maioria dos países africanos optou pela ACT. Vários ensaios clínicos sobre ASAQ, um ACT, concluídos na África mostraram uma eficácia > 90% (3-5). Além disso, após a análise da reação em cadeia da polimerase (PCR), mais de 75% das falhas no tratamento com ASAQ e AL foram classificadas como novas infecções, enquanto as recrudescências têm baixas densidades de parasitas. O ASAQ é seguro e de fácil administração, com boa adesão ao tratamento. Portanto, a eficácia pode estar próxima da eficácia. O ASAQ agora foi desenvolvido como combinação de dose fixa e registrado. A República Democrática do Congo (RDC) também escolheu o ASAQ como tratamento de primeira linha para a malária não complicada.

A eficácia do regime de 6 doses de AL foi demonstrada em populações semi-imunes e não-imunes na Ásia e na África como sendo consistentemente superior a 95%, com eliminação rápida de parasitas e sintomas e efeito gametocida significativo. Em Uganda, o AL já foi escolhido como tratamento de primeira linha para a malária não complicada.

Na RDC e em Uganda, o quinino é o tratamento de resgate para a malária. É barato, amplamente disponível e geralmente considerado eficaz, mas não é popular devido aos efeitos colaterais indesejados. A quinina tem uma meia-vida muito curta, portanto, é necessária uma dosagem repetida. Em um estudo de eficácia de quinino e artemisinina para malária não complicada no Vietnã, as taxas de recrudescência foram de 16% após 7 dias de monoterapia com quinino. Em estudos conduzidos no Gabão, a sensibilidade in vitro do Plasmodium falciparum ao quinino foi alta e não mudou na última década. Embora a monoterapia com quinino mostre alta eficácia no cenário de ensaios clínicos, ela apresenta desvantagens consideráveis, principalmente devido à sua baixa tolerabilidade e ao curso prolongado do tratamento. A baixa adesão acarreta um alto risco de falha no tratamento, principalmente porque o quinino causa uma síndrome de efeitos adversos conhecida como cinchonismo, que inclui principalmente zumbido, náusea e vertigem. Outros efeitos colaterais relatados são deficiência auditiva de tom alto, tontura, hipotensão, bem como dor de cabeça e distúrbios visuais. Como resultado desses efeitos colaterais, alguns estudos relataram baixa adesão ao tratamento. Um estudo randomizado na Tailândia relatou adesão de 71% Essa baixa adesão ao regime de 7 dias está associada a um alto risco de falha no tratamento, o que pode contribuir para o desenvolvimento e disseminação de resistência. Além disso, em circunstâncias de campo, os pacientes são frequentemente tratados novamente com o medicamento de primeira linha recomendado, ou seja, ASAQ.

Como a quinina é eficaz contra todas as espécies de malária, incluindo cepas de P. falciparum resistentes à cloroquina, ela é amplamente utilizada no tratamento da malária grave. Portanto, deve ser protegido da resistência por um uso racional, pois sua eficácia na malária não complicada é menor que a ACT.

Justificativa Considerando os fatos de que: mais de 90% das falhas de tratamento para ASAQ ou AL são novas infecções, a parasitemia é baixa em caso de recrudescência ocorrendo a partir do dia 14 e em situações da vida real os pacientes são tratados novamente com o mesmo fármaco de primeira linha, há é a necessidade de avaliar o papel do tratamento de primeira linha como tratamento de resgate. Essa eficácia será comparada com quinino + clindamicina e outro tratamento com ACT de acordo com a diretriz da OMS, e outro tratamento com ACT para fornecer diretrizes claras. Os investigadores levantam a hipótese de que o novo tratamento com o tratamento de primeira linha com ACT além de 14 dias é tão eficaz quanto qualquer outro tratamento de resgate, sem o risco de selecionar cepas resistentes aos medicamentos. Além disso, um acompanhamento prolongado permitirá a avaliação dos fatores de risco epidemiológicos relacionados ao parasita para infecções repetidas de malária e a coleta de amostras para fatores de risco imunológicos para ataques repetidos de malária.

OBJETIVOS E FINALIDADE DO ENSAIO

Eficácia

O objetivo primordial é:

1. para mostrar que, em crianças de 12 a 59 meses de idade com malária P. falciparum não complicada recorrente dentro de 42 dias de tratamento com uma terapia combinada à base de artemisinina (ASAQ na RDC ou AL em Uganda), a PCR ajustou a eficácia em 28 dias após a re- tratamento com a mesma terapia de combinação à base de artemisinina é de pelo menos 90% e
2. estimar a eficácia relativa do retratamento com a mesma combinação à base de artemisinina em comparação com o tratamento com quinino e tratamento com outra terapia combinada à base de artemisinina (ASAQ após tratamento AL de primeira linha ou AL após tratamento ASAQ de primeira linha).

Os objetivos secundários são:

1. Avaliar a eficácia não ajustada por PCR em 28 dias de retratamento com a mesma terapia combinada à base de artemisinina e compará-la ao tratamento com quinino + clindamicina e tratamento com outra terapia combinada à base de artemisinina (ASAQ após tratamento AL de primeira linha ou AL após tratamento de primeira linha com ASAQ).
2. Avaliar e comparar a eficácia de AL, ASAQ e quinino + clindamicina como tratamento de resgate para um episódio recorrente de malária por P. falciparum ocorrido 2 semanas após a administração do tratamento de primeira linha, com e sem ajuste de PCR.
3. Avaliar e comparar a eficácia clínica de 42 dias de AL (Uganda) e ASAQ (RDC) para o tratamento de primeira linha da malária P. falciparum não complicada, com e sem ajuste de PCR.
4. Avaliar e comparar a eficácia dos diferentes regimes de tratamento de resgate em termos de tempo de eliminação da febre, tempo de eliminação do parasita assexuado, gametocitemia nos dias 7, 14, 21 e 28 e alterações de hemoglobina entre o dia 0 e os dias 14 e 28.

Os objetivos adicionais são:

1. Avaliar a seleção dos alelos pfmdr1 do Plasmodium falciparum após terapia com quinino + clindamicina, AL e ASAQ.
2. Para avaliar preditores epidemiológicos, parasitológicos e relacionados ao hospedeiro para infecções recorrentes por malária, um estudo adjacente será desenvolvido em um protocolo de estudo aninhado separado.

Segurança Avaliar a segurança e tolerabilidade de AL, ASAQ e quinino + clindamicina quando usados ​​como tratamentos de resgate.

MEDICAMENTO A SER TESTADO Quinina Quinamax® (Sanofi) + Clindamicina Dalacin® (Pfizer): neste estudo os investigadores usarão Dalacin xarope (75mg/5ml) e Quinamax® comprimidos secos (125mg) cuja dosagem não é adaptada para crianças abaixo 9kg. Este último explica por que crianças com menos de 12 meses serão excluídas de nosso estudo

Artemeter-lumefantrina (AL) AL da Novartis, comercializado sob as marcas Riamet® e Coartem®, foi registrado na Suíça em 1999, é pré-qualificado pela OMS e desde então recebeu autorização de comercialização em vários países endêmicos e não endêmicos. Uma revisão recente mostrou que a combinação de medicamentos é altamente eficaz contra a malária falciparum sensível e multirresistente, pois oferece a vantagem de uma eliminação rápida dos parasitas pelo arteméter e a eliminação mais lenta dos parasitas residuais pela lumefantrina.

O artesunato de amodiaquina ASAQ é seguro, fácil de usar e eficaz, sendo o segundo ACT mais utilizado no mundo. A RDC, por meio do Programa Nacional de Controle da Malária, cumpriu a recomendação da OMS, recomendando desde 2005 o ASAQ como tratamento de primeira linha para a malária não complicada. Em um estudo realizado em 2004 na região leste do país, a eficácia do ASAQ foi estimada em 93% após o ajuste da PCR. Vinte e cinco ensaios (11.700 pacientes) realizados na África Subsaariana mostram uma eficácia ajustada por PCR no dia 28 de 94%. ASAQ é atualmente o segundo ACT mais usado globalmente (co-formulado Co-arsucam® ou ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis. Um estudo foi realizado em Burkina Faso em crianças menores de 5 anos e mostrou que o ASAQ coformulado é bem tolerado e sua eficácia foi de 93% após a correção da PCR. Os investigadores usarão este co-formulado ASAQ Winthrop® da Sanofi-Aventis, dosado por idade e colocado no mercado desde março de 2007. Este produto foi pré-qualificado pela OMS.

DESENHO DO ESTUDO Este é um estudo bicêntrico, de fase IIIb, randomizado, aberto, de 3 braços.