Vliv kombinované terapie založené na artemisininu a chininu na selhání léčby a rezistenci u nekomplikované malárie (QuinAct)

ODŮVODNĚNÍ Podle pokynů Světové zdravotnické organizace (WHO) se většina afrických zemí rozhodla pro ACT. Několik klinických studií s ASAQ, ACT, dokončených v Africe, prokázalo účinnost > 90 % (3-5). Navíc po analýze polymerázové řetězové reakce (PCR) bylo více než 75 % selhání léčby ASAQ & AL klasifikováno jako nové infekce, zatímco rerudescence mají nízkou hustotu parazitů. ASAQ se podává bezpečně a snadno, s dobrou adherencí k léčbě. Proto se účinnost může blížit účinnosti. ASAQ byl nyní vyvinut jako fixní kombinace a registrován. Demokratická republika Kongo (DRC) také zvolila ASAQ jako léčbu první linie nekomplikované malárie.

Účinnost režimu 6 dávek AL byla prokázána u semiimunních a neimunních populací v Asii a Africe trvale vyšší než 95 %, s rychlým odstraněním parazitů a symptomů a významným gametocidním účinkem. V Ugandě již byla AL zvolena jako léčba první volby u nekomplikované malárie.

V DRC a Ugandě je chinin záchrannou léčbou malárie. Je levný, široce dostupný a obecně považovaný za účinný, ale není oblíbený kvůli nežádoucím vedlejším účinkům. Chinin má velmi krátký poločas, proto je nutné opakované dávkování. Ve studii účinnosti chininu a artemisininu na nekomplikovanou malárii ve Vietnamu byla míra recrudescence 16 % po 7 dnech monoterapie chininem. Ve studiích provedených v Gabonu byla citlivost Plasmodium falciparum in Vitro na chinin vysoká a za posledních deset let se nezměnila. I když monoterapie chininem vykazuje vysokou účinnost v rámci klinických studií, má značné nevýhody, zejména kvůli špatné snášenlivosti a prodloužené léčebné kúře. Špatná adherence přináší vysoké riziko selhání léčby, zejména proto, že chinin způsobuje syndrom nežádoucích účinků známý jako cinchonismus, který zahrnuje především tinnitus, nevolnost a závratě. Dalšími hlášenými nežádoucími účinky jsou poruchy sluchu s vysokým tónem, závratě, hypotenze, stejně jako bolesti hlavy a poruchy vidění. V důsledku těchto vedlejších účinků některé studie uvádějí špatnou compliance k léčbě. Randomizovaná studie v Thajsku uvádí 71% adherenci. Taková špatná adherence k 7dennímu režimu je spojena s vysokým rizikem selhání léčby, což může přispět k rozvoji a šíření rezistence. Navíc v terénních podmínkách jsou pacienti často přeléčeni doporučeným lékem první volby, tzn. ASAQ.

Vzhledem k tomu, že chinin je účinný proti všem druhům malárie, včetně kmenů P. falciparum rezistentních na chlorochin, je široce používán k léčbě těžké malárie. Proto by měl být chráněn před rezistencí racionálním užíváním, protože jeho účinnost u nekomplikované malárie je nižší než ACT.

Odůvodnění Vezmeme-li v úvahu skutečnost, že: více než 90 % selhání léčby ASAQ nebo AL jsou nové infekce, parazitémie je nízká v případě opětovného výskytu, ke kterému dochází od 14. dne a v reálných situacích jsou pacienti přeléčeni stejným lékem první linie, je potřeba posoudit roli léčby první linie jako záchranné léčby. Tato účinnost bude porovnána s chininem + klindamycinem a další léčbou ACT v souladu s doporučením WHO a další léčbou ACT, aby byla poskytnuta jasná doporučení. Vyšetřovatelé předpokládají, že opakovaná léčba první linií léčby ACT po 14 dnech je stejně účinná jako jakákoli jiná záchranná léčba, bez rizika selekce kmenů rezistentních na léky. Prodloužené sledování navíc umožní posouzení epidemiologických rizikových faktorů pro opakovanou infekci malárií souvisejících s parazity a odběr vzorků na imunologické rizikové faktory pro opakované záchvaty malárie.

ZKUŠEBNÍ CÍLE A ÚČEL

Účinnost

Primárním cílem je:

1. ukázat, že u dětí ve věku 12 až 59 měsíců s recidivující nekomplikovanou malárií P. falciparum během 42 dnů léčby kombinovanou terapií na bázi artemisininu (ASAQ v DRC nebo AL v Ugandě) PCR upravila účinnost 28 dnů po re- léčba stejnou kombinační terapií na bázi artemisininu je alespoň 90 % a
2. odhadnout relativní účinnost opakované léčby stejnou kombinací na bázi artemisininu ve srovnání s léčbou chininem a léčbou jinou kombinovanou terapií na bázi artemisininu (ASAQ po léčbě první linie AL nebo AL po léčbě první linie ASAQ).

Sekundární cíle jsou:

1. Vyhodnotit PCR-neupravenou účinnost po 28 dnech opakované léčby stejnou kombinovanou terapií na bázi artemisininu a porovnat ji s léčbou chininem + klindamycinem a léčbou jinou kombinovanou terapií na bázi artemisininu (ASAQ po léčbě první linie AL nebo AL po léčbě ASAQ první linie).
2. Vyhodnotit a porovnat účinnost AL, ASAQ a chininu + klindamycinu jako záchranné léčby pro rekurentní epizodu malárie P. falciparum, ke které došlo 2 týdny po podání první linie léčby, s úpravou PCR a bez ní.
3. Vyhodnotit a porovnat 42denní klinickou účinnost AL (Uganda) a ASAQ (RDC) pro léčbu první linie nekomplikované malárie P. falciparum, s úpravou PCR a bez ní.
4. Vyhodnotit a porovnat účinnost různých záchranných léčebných režimů, pokud jde o dobu vymizení horečky, dobu vymizení asexuálních parazitů, gametocytémii v den 7, 14, 21 a 28 a změny hemoglobinu mezi dnem 0 a dnem 14 a 28.

Další cíle jsou:

1. Vyhodnotit výběr alel Plasmodium falciparum pfmdr1 po terapii chininem + klindamycinem, AL a ASAQ.
2. K posouzení epidemiologických, parazitologických a hostitelských prediktorů pro recidivující infekce malárie, sousední studie, která bude vyvinuta v samostatném protokolu vnořené studie.

Bezpečnost Vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost AL, ASAQ a chininu + klindamycinu při použití jako záchranné léčby.

LÉČIVA K TESTOVÁNÍ Chinin Quinamax® (Sanofi) + Clindamycin Dalacin® (Pfizer): v této studii budou výzkumníci používat sirup Dalacin (75 mg/5 ml) a suché tablety Quinamax® (125 mg), jejichž dávkování není přizpůsobeno dětem mladším než 9 kg. Ten vysvětluje, proč budou z naší studie vyloučeny děti mladší 12 měsíců

Artemether-lumefantrine (AL) AL společnosti Novartis, prodávaný pod ochrannými známkami Riamet® a Coartem®, byl registrován ve Švýcarsku v roce 1999, je předem kvalifikován WHO a od té doby získal povolení k uvedení na trh v několika endemických i neendemických zemích. Nedávný přehled ukázal, že kombinace léků je vysoce účinná proti senzitivní a multirezistentní falciparum malárii, protože nabízí výhodu rychlého odstranění parazitů artemetherem a pomalejší eliminaci reziduálních parazitů lumefantrinem.

Amodiaquin artesunate ASAQ je bezpečný, snadno použitelný a účinný a je druhým nejpoužívanějším ACT na světě. DRC prostřednictvím Národního programu pro kontrolu malárie splnila doporučení WHO tím, že od roku 2005 doporučuje ASAQ jako léčbu první volby nekomplikované malárie. Ve studii provedené v roce 2004 ve východní části země byla účinnost ASAQ po úpravě PCR odhadnuta na 93 %. Dvacet pět studií (11 700 pacientů) provedených v subsaharské Africe prokázalo účinnost upravenou pomocí PCR v den 28 94 %. ASAQ je v současnosti druhým nejpoužívanějším ACT globálně (společně formulovaný Co-arsucam® nebo ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis. Studie byla provedena v Burkině Faso u dětí mladších 5 let a prokázala, že společně formulovaný ASAQ je dobře tolerován a jeho účinnost byla 93 % po korekci PCR. Vyšetřovatelé budou používat tento společně formulovaný ASAQ Winthrop® od Sanofi-Aventis, dávkovaný věkem a uváděný na trh od března 2007. Tento produkt byl předem kvalifikován WHO.

NÁVRH STUDIE Toto je bicentrická, fáze IIIb, randomizovaná, otevřená, tříramenná studie.