Impacto de la terapia combinada basada en artemisinina y quinina en el fracaso del tratamiento y la resistencia en malaria no complicada (QuinAct)

FUNDAMENTO Siguiendo las pautas de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la mayoría de los países africanos han optado por ACT. Varios ensayos clínicos de ASAQ, un ACT, realizados en África han demostrado una eficacia > 90 % (3-5). Además, después del análisis de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), más del 75 % de los fracasos del tratamiento ASAQ & AL se han clasificado como nuevas infecciones, mientras que los recrudecimientos tienen bajas densidades de parásitos. ASAQ es seguro y fácil de administrar, con buena adherencia al tratamiento. Por lo tanto, la efectividad puede estar cerca de la eficacia. ASAQ ahora se ha desarrollado como combinación de dosis fija y se ha registrado. La República Democrática del Congo (RDC) también ha elegido ASAQ como tratamiento de primera línea para la malaria no complicada.

Se ha demostrado que la eficacia del régimen de 6 dosis de AL en poblaciones semiinmunes y no inmunes en Asia y África es consistentemente superior al 95 %, con una eliminación rápida de parásitos y síntomas y un efecto gametocida significativo. En Uganda, AL ya ha sido elegido como tratamiento de primera línea para la malaria no complicada.

En la República Democrática del Congo y Uganda, la quinina es el tratamiento de rescate para la malaria. Es barato, ampliamente disponible y generalmente se considera efectivo, pero no es popular debido a los efectos secundarios no deseados. La quinina tiene una vida media muy corta, por lo que se requieren dosis repetidas. En un estudio de eficacia de la quinina y la artemisinina para el paludismo no complicado en Vietnam, las tasas de recrudecimiento fueron del 16 % después de 7 días de monoterapia con quinina. En estudios realizados en Gabón, la sensibilidad de Plasmodium falciparum in vitro a la quinina fue alta y no había cambiado durante la última década. Aunque la monoterapia con quinina muestra una alta eficacia en el contexto de los ensayos clínicos, tiene desventajas considerables, principalmente debido a su mala tolerabilidad y al curso prolongado del tratamiento. La mala adherencia conlleva un alto riesgo de fracaso del tratamiento, particularmente porque la quinina causa un síndrome de efectos adversos conocido como cinconismo que incluye principalmente tinnitus, náuseas y vértigo. Otros efectos secundarios informados son problemas de audición de tonos altos, mareos, hipotensión, así como dolor de cabeza y trastornos visuales. Como resultado de estos efectos secundarios, algunos estudios han informado de un cumplimiento deficiente del tratamiento. Un ensayo aleatorizado en Tailandia informó un 71 % de cumplimiento. Este cumplimiento deficiente del régimen de 7 días se asocia con un alto riesgo de fracaso del tratamiento, lo que puede contribuir al desarrollo y la propagación de la resistencia. Además, en circunstancias de campo, los pacientes a menudo se vuelven a tratar con el fármaco de primera línea recomendado, es decir, ASAQ.

Como la quinina es eficaz contra todas las especies de paludismo, incluidas las cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina, se utiliza ampliamente para el tratamiento del paludismo grave. Por lo tanto, debe protegerse de la resistencia mediante un uso racional, ya que su eficacia en la malaria no complicada es inferior a la ACT.

Justificación Teniendo en cuenta los hechos de que: más del 90 % de los fracasos del tratamiento con ASAQ o AL son infecciones nuevas, la parasitemia es baja en caso de recrudecimiento que ocurre a partir del día 14 y en situaciones de la vida real los pacientes son tratados nuevamente con el mismo fármaco de primera línea, existe es la necesidad de evaluar el papel del tratamiento de primera línea como tratamientos de rescate. Esta eficacia se comparará con la quinina + clindamicina y otro tratamiento ACT en línea con la guía de la OMS, y otro tratamiento ACT para proporcionar pautas claras. Los investigadores plantean la hipótesis de que el retratamiento con el tratamiento ACT de primera línea más allá de los 14 días es tan eficaz como cualquier otro tratamiento de rescate, sin el riesgo de seleccionar cepas resistentes a los medicamentos. Además, un seguimiento prolongado permitirá la evaluación de los factores de riesgo epidemiológicos relacionados con los parásitos para la infección repetida de malaria y la recolección de muestras para los factores de riesgo inmunológicos para los ataques repetidos de malaria.

OBJETIVOS Y PROPÓSITO DEL ENSAYO

Eficacia

El objetivo principal es:

1. para mostrar que, en niños de 12 a 59 meses de edad con paludismo por P. falciparum recurrente no complicado dentro de los 42 días de tratamiento con una terapia combinada basada en artemisinina (ASAQ en la República Democrática del Congo o AL en Uganda), la PCR ajustó la eficacia a los 28 días después del reinicio. tratamiento con la misma terapia de combinación basada en artemisinina es al menos 90% y
2. estimar la eficacia relativa del retratamiento con la misma combinación basada en artemisinina en comparación con el tratamiento con quinina y el tratamiento con otra terapia combinada basada en artemisinina (ASAQ después del tratamiento con AL de primera línea o AL después del tratamiento con ASAQ de primera línea).

Los objetivos secundarios son:

1. Evaluar la eficacia sin ajustar por PCR a los 28 días de retratamiento con la misma terapia combinada basada en artemisinina y compararla con el tratamiento con quinina + clindamicina y el tratamiento con otra terapia combinada basada en artemisinina (ASAQ después del tratamiento de primera línea AL o AL después del tratamiento de primera línea ASAQ).
2. Evaluar y comparar la eficacia de AL, ASAQ y quinina + clindamicina como tratamiento de rescate para un episodio de malaria recurrente por P. falciparum que ocurre 2 semanas después de la administración del tratamiento de primera línea, con y sin ajuste de PCR.
3. Evaluar y comparar la eficacia clínica de 42 días de AL (Uganda) y ASAQ (RDC) para el tratamiento de primera línea de la malaria por P. falciparum no complicada, con y sin ajuste de PCR.
4. Evaluar y comparar la eficacia de los diferentes regímenes de tratamiento de rescate en términos de tiempo de eliminación de fiebre, tiempo de eliminación de parásitos asexuales, gametocitemia en los días 7, 14, 21 y 28, y cambios de hemoglobina entre el día 0 y los días 14 y 28.

Los objetivos adicionales son:

1. Evaluar la selección de alelos pfmdr1 de Plasmodium falciparum después de la terapia con quinina + clindamicina, AL y ASAQ.
2. Para evaluar los predictores epidemiológicos, parasitológicos y relacionados con el huésped para las infecciones recurrentes de malaria, un estudio adyacente que se desarrollará en un protocolo de estudio anidado separado.

Seguridad Evaluar la seguridad y tolerabilidad de AL, ASAQ y quinina + clindamicina cuando se utilizan como tratamientos de rescate.

FÁRMACO A PROBAR Quinina Quinamax® (Sanofi) + Clindamicina Dalacin® (Pfizer): en este estudio los investigadores utilizarán jarabe de Dalacin (75 mg/5 ml) y tabletas secas de Quinamax® (125 mg) cuya posología no se adapta a los niños menores de 9 kilos Esto último explica por qué los niños menores de 12 meses serán excluidos de nuestro estudio.

Arteméter-lumefantrina (AL) AL de Novartis, comercializado bajo las marcas comerciales Riamet® y Coartem®, fue registrado en Suiza en 1999, está precalificado por la OMS y desde entonces ha recibido autorización de comercialización en varios países endémicos y no endémicos. Una revisión reciente mostró que la combinación de fármacos es muy eficaz contra el paludismo falciparum sensible y resistente a múltiples fármacos, ya que ofrece la ventaja de una eliminación rápida de los parásitos por el arteméter y una eliminación más lenta de los parásitos residuales por la lumefantrina.

Amodiaquine artesunate ASAQ es seguro, fácil de usar y eficaz y el segundo ACT más utilizado en todo el mundo. La República Democrática del Congo, a través del Programa Nacional de Control de la Malaria, ha cumplido con la recomendación de la OMS al recomendar desde 2005 ASAQ como tratamiento de primera línea para la malaria no complicada. En un estudio realizado en 2004 en el oriente del país, la eficacia de ASAQ se estimó en 93% después del ajuste de PCR. Veinticinco ensayos (11.700 pacientes) realizados en África subsahariana muestran una eficacia ajustada por PCR en el día 28 del 94 %. ASAQ es actualmente el segundo ACT más utilizado a nivel mundial (Co-arsucam® formulado conjuntamente o ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis. Se ha realizado un estudio en Burkina Faso en niños menores de 5 años y se ha demostrado que el ASAQ coformulado es bien tolerado y su eficacia fue del 93 % después de la corrección por PCR. Los investigadores utilizarán este ASAQ Winthrop® coformulado de Sanofi-Aventis, dosificado por edad y comercializado desde marzo de 2007. Este producto ha sido precalificado por la OMS.

DISEÑO DEL ESTUDIO Este es un ensayo bicéntrico, fase IIIb, aleatorizado, abierto, de 3 brazos.