Artemisiniinipohjaisen yhdistelmähoidon ja kiniinin vaikutus hoidon epäonnistumiseen ja vastustuskykyyn komplisoitumattomassa malariassa (QuinAct)

PERUSTELUT Maailman terveysjärjestön (WHO) ohjeiden mukaisesti useimmat Afrikan maat ovat valinneet ACT:n. Useat ASAQ:lla, ACT:llä, tehdyt Afrikassa tehdyt kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet tehokkuuden > 90 % (3–5). Lisäksi polymeraasiketjureaktio (PCR) -analyysin jälkeen yli 75 % ASAQ- ja AL-hoidon epäonnistumisista on luokiteltu uusiksi infektioiksi, kun taas uusiutumisilla on alhainen loisten tiheys. ASAQ on turvallinen ja helppohoitoinen, ja hoito noudattaa hyvin. Siksi tehokkuus voi olla lähellä tehoa. ASAQ on nyt kehitetty kiinteän annoksen yhdistelmänä ja rekisteröity. Kongon demokraattinen tasavalta (DRC) on myös valinnut ASAQ:n komplisoitumattoman malarian ensilinjan hoitoon.

AL:n kuuden annoksen hoito-ohjelman tehokkuuden on osoitettu puoliimmuunisissa ja ei-immuunisissa populaatioissa Aasiassa ja Afrikassa olevan jatkuvasti yli 95 %, loisten ja oireiden nopean puhdistuman ja merkittävän gametosidisen vaikutuksen ansiosta. Ugandassa AL on jo valittu komplisoitumattoman malarian ensilinjan hoidoksi.

Kongon demokraattisessa tasavallassa ja Ugandassa kiniini on malarian pelastuslääke. Se on halpa, laajalti saatavilla ja yleisesti katsottu tehokkaaksi, mutta se ei ole suosittu ei-toivottujen sivuvaikutusten vuoksi. Kiniinin puoliintumisaika on hyvin lyhyt, joten toistuva annostelu on tarpeen. Kiniinin ja artemisiniinin tehokkuustutkimuksessa komplisoitumattoman malarian hoitoon Vietnamissa, uusiutumisaste oli 16 % 7 päivän kiniinimonoterapian jälkeen. Gabonissa tehdyissä tutkimuksissa Plasmodium falciparumin in vitro herkkyys kiniinille oli korkea, eikä se ollut muuttunut viimeisen vuosikymmenen aikana. Vaikka kiniinimonoterapia osoittaa suurta tehoa kliinisissä tutkimuksissa, sillä on huomattavia haittoja pääasiassa sen huonon siedettävyyden ja pitkittyneen hoitojakson vuoksi. Huono hoitoon sitoutuminen sisältää suuren hoidon epäonnistumisen riskin, erityisesti koska kiniini aiheuttaa haittavaikutusten oireyhtymän, joka tunnetaan nimellä cinchonism ja johon kuuluu pääasiassa tinnitus, pahoinvointi ja huimaus. Muita raportoituja haittavaikutuksia ovat korkea kuulon heikkeneminen, huimaus, hypotensio sekä päänsärky ja näköhäiriöt. Näiden sivuvaikutusten seurauksena jotkut tutkimukset ovat raportoineet huonosta hoitomyöntyvyydestä. Thaimaassa tehdyssä satunnaistetussa tutkimuksessa ilmoitettiin 71 prosentin hoitoon sitoutumisesta. Tällainen huono noudattaminen 7 päivän hoito-ohjelmassa liittyy suureen hoidon epäonnistumisen riskiin, mikä voi edistää resistenssin kehittymistä ja leviämistä. Lisäksi kenttäolosuhteissa potilaita hoidetaan usein uudelleen suositellulla ensilinjan lääkkeellä, ts. ASAQ.

Koska kiniini on tehokas kaikkia malarialajeja vastaan, mukaan lukien klorokiiniresistentit P. falciparum -kannat, sitä käytetään laajalti vaikean malarian hoidossa. Siksi se tulee suojata vastustuskyvyltä järkevällä käytöllä, koska sen tehokkuus komplisoitumattomassa malariassa on pienempi kuin ACT.

Perustelu Ottaen huomioon tosiasiat, että yli 90 % ASAQ- tai AL-hoidon epäonnistumisista on uusia infektioita, parasitemia on alhainen, jos uusiutuminen tapahtuu päivästä 14 alkaen ja tosielämän tilanteissa potilaita hoidetaan uudelleen samalla ensilinjan lääkkeellä, on tarve arvioida ensilinjan hoidon roolia pelastushoitoina. Tätä tehoa verrataan kiniini + klindamysiini ja toiseen ACT-hoitoon WHO:n ohjeiden mukaisesti ja toiseen ACT-hoitoon selkeiden ohjeiden saamiseksi. Tutkijat olettavat, että uusintahoito ensimmäisen linjan ACT-hoidolla yli 14 päivää on yhtä tehokasta kuin mikä tahansa muu pelastushoito ilman lääkeresistenttien kantojen valinnan riskiä. Lisäksi pitkäaikainen seuranta mahdollistaa epidemiologisten, loisiin liittyvien riskitekijöiden arvioinnin toistuvassa malariatartunnassa ja näytteiden keräämisen toistuvien malariakohtausten immunologisten riskitekijöiden varalta.

KOKEILUJEN TAVOITTEET JA TARKOITUS

Tehokkuus

Ensisijainen tavoite on:

1. osoittaakseen, että 12–59 kuukauden ikäisillä lapsilla, joilla oli toistuva komplisoitumaton P. falciparum -malaria 42 päivän sisällä artemisiniinipohjaisella yhdistelmähoidolla (ASAQ Kongon demokraattisessa tasavallassa tai AL Ugandassa), PCR korjasi tehon 28 päivän kuluttua uudelleen hoito samalla artemisiniinipohjaisella yhdistelmähoidolla on vähintään 90 % ja
2. arvioida uudelleenhoidon suhteellinen teho samalla artemisiniinipohjaisella yhdistelmällä verrattuna kiniinihoitoon ja hoitoon toisella artemisiniinipohjaisella yhdistelmähoidolla (ASAQ ensimmäisen linjan AL-hoidon jälkeen tai AL ensimmäisen linjan ASAQ-hoidon jälkeen).

Toissijaiset tavoitteet ovat:

1. Arvioida PCR-säätämätön teho 28 päivän kuluttua uudelleenhoidosta samalla artemisiniinipohjaisella yhdistelmähoidolla ja verrata sitä hoitoon kiniini + klindamysiini ja hoitoon toisella artemisiniinipohjaisella yhdistelmähoidolla (ASAQ ensimmäisen linjan AL-hoidon tai AL-hoidon jälkeen ensimmäisen ASAQ-hoidon jälkeen).
2. Arvioida ja verrata AL:n, ASAQ:n ja kiniinin + klindamysiinin tehokkuutta pelastushoitona toistuvassa P. falciparum -malariaepisodissa, joka ilmenee 2 viikkoa ensimmäisen linjan hoidon annon jälkeen, PCR-säädön kanssa tai ilman.
3. Arvioida ja vertailla AL:n (Uganda) ja ASAQ:n (RDC) 42 päivän kliinistä tehoa komplisoitumattoman P. falciparum -malarian ensilinjan hoidossa PCR-säädön kanssa ja ilman.
4. Arvioida ja vertailla eri pelastushoito-ohjelmien tehokkuutta kuumeen poistumisajan, aseksuaalisten loisten poistumisajan, gametosytemian päivinä 7, 14, 21 ja 28 sekä hemoglobiinin muutosten suhteen päivien 0 ja 14 ja 28 välillä.

Lisätavoitteet ovat:

1. Plasmodium falciparum pfmdr1 -alleelien valinnan arvioiminen kiniini + klindamysiini-, AL- ja ASAQ-hoidon jälkeen.
2. Toistuvien malariainfektioiden epidemiologisten, parasitologisten ja isäntään liittyvien ennustajien arvioimiseksi viereinen tutkimus, joka kehitetään erillisessä sisäkkäisessä tutkimusprotokollassa.

Turvallisuus Arvioida AL:n, ASAQ:n ja kiniinin + klindamysiinin turvallisuutta ja siedettävyyttä pelastushoitoina.

TESTAAVA LÄÄKE Quinine Quinamax® (Sanofi) + Clindamycin Dalacin® (Pfizer): tässä tutkimuksessa tutkijat käyttävät Dalacin-siirappia (75 mg/5 ml) ja kuivia Quinamax®-tabletteja (125 mg), joiden annostusta ei ole sovitettu alle lapsille. 9 kg. Jälkimmäinen selittää, miksi alle 12 kuukauden ikäiset lapset jätetään tutkimuksemme ulkopuolelle

Novartisin Artemether-lumefantrine (AL) AL, jota markkinoidaan tavaramerkeillä Riamet® ja Coartem®, rekisteröitiin Sveitsissä vuonna 1999, se on WHO:n esikelpoinen ja on sittemmin saanut myyntiluvan useissa endeemisissä ja ei-endeemisissä maissa. Äskettäinen katsaus osoitti, että lääkeyhdistelmä on erittäin tehokas herkkää ja monilääkeresistenttiä falciparum-malariaa vastaan, koska sen etuna on nopea loisten puhdistuma artemetrilla ja jäännösloisten hitaampi eliminointi lumefantriinin avulla.

Amodiaquine artesunate ASAQ on turvallinen, helppokäyttöinen ja tehokas ja maailman toiseksi käytetyin ACT. Kongon demokraattinen tasavalta on kansallisen malarian valvontaohjelman kautta noudattanut WHO:n suositusta suosittelemalla vuodesta 2005 lähtien ASAQ:ta komplisoitumattoman malarian ensilinjan hoitona. Maan itäosassa vuonna 2004 tehdyssä tutkimuksessa ASAQ:n tehoksi arvioitiin 93 % PCR-säädön jälkeen. Kaksikymmentäviisi Saharan eteläpuolisessa Afrikassa suoritettua tutkimusta (11 700 potilasta) osoittivat PCR-korjatun tehokkuuden päivänä 28 94 %. ASAQ on tällä hetkellä toiseksi eniten käytetty ACT maailmanlaajuisesti (yhteismuotoiltu Co-arsucam® tai ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis. Burkina Fasossa alle 5-vuotiailla lapsilla tehty tutkimus on osoittanut, että yhdessä formuloitu ASAQ on hyvin siedetty ja sen teho oli 93 % PCR-korjauksen jälkeen. Tutkijat käyttävät tätä Sanofi-Aventisin yhteisformuloitua ASAQ Winthropia®, joka on annosteltu ja saatettu markkinoille maaliskuusta 2007 lähtien. WHO on sertifioinut tämän tuotteen.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Tämä on kaksikeskinen, vaihe IIIb, satunnaistettu, avoin, 3-haarainen tutkimus.