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小児におけるボリノスタット

2018年4月10日 更新者：National Center for Tumor Diseases, Heidelberg

再発固形腫瘍、リンパ腫または白血病の小児におけるボリノスタットの第I/II相患者内用量漸増研究

この研究の目的は、小児腫瘍学におけるボリノスタットの推奨用量を定義し、小児におけるボリノスタットの薬物動態を決定し、応答率、安全性、および実現可能性を決定することです。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

再発または進行性固形腫瘍および白血病は、多剤化学療法、手術、および放射線を含む強力な集学的治療プロトコルにもかかわらず、小児の予後は非常に不良です。 したがって、特定の分子メカニズムをターゲットとする革新的な治療戦略が緊急に必要とされています。 有望な抗腫瘍活性を持つ新規クラスの化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) 阻害剤です。 HDAC は、いくつかのタンパク質のクロマチン構造と機能の調節に関与する重要な酵素であり、HDAC の異常な活性は多くのがん細胞で見られます。 HDAC の薬理学的阻害は、細胞周期の停止、アポトーシス、分化、クローン原性増殖の阻害、および多数の癌細胞における抗血管新生効果を引き起こします。 さらに、有望な抗腫瘍活性は、神経芽腫、髄芽腫、神経膠芽腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、ATRT、急性リンパ芽球性白血病などのいくつかの前臨床小児腫瘍モデルで示されています。 いくつかの HDAC 阻害剤は現在、成人患者を対象としたフェーズ I ～ III の臨床試験が行われており、良好な安全性プロファイルと有望な抗腫瘍活性が実証されています。 これらの化合物の最初のものであるスベロイルアニリド ヒドロキサム酸 (SAHA、ボリノスタット、ゾリンザ) は、難治性皮膚 T 細胞リンパ腫の治療薬として FDA によって最近承認されました。 ボリノスタットは、73 人の成人再発腫瘍患者を含む第 I 相臨床試験で、直線的な薬物動態、優れた経口バイオアベイラビリティ、および幅広い抗腫瘍活性を示しました。 測定されたピーク血漿レベルは、658±439 ng/ml (2.5±1.7 μM に相当) の範囲でした。 これらの濃度では、小児がん細胞および白血病に対する抗腫瘍効果が in vitro で報告されています。 さらに、ボリノスタットはマウスの血液脳関門を通過するため、脳腫瘍の治療に適した化合物になります。

この研究の目的は、小児腫瘍学におけるボリノスタットの推奨用量を定義し、小児におけるボリノスタットの薬物動態を決定し、応答率、安全性、および実現可能性を決定することです。 このデザインは、オープンな多施設共同フェーズ I/II 試験です。 再発または治療抵抗性の固形腫瘍、リンパ腫または白血病を有する小児および青年（3～18歳）が、小児腫瘍学の標準治療プロトコルに従って含まれます。 2年間で50人の患者が募集されます。 ボリノスタットは、外来患者ベースで 1 日 1 回経口投与され、個々の最大耐量が確立されるまで用量が増加します。 その後、この用量を 3 か月間適用し、腫瘍の反応を評価します。 最初の反応評価で進行が認められなかった患者は、最大 9 か月間治療を継続します。 治療終了後 (EOT) フォローアップ評価が 3 か月間行われます。 薬物動態研究は、血漿および任意の脳脊髄液サンプルで実施されます。 バイオマーカー (ボリノスタット治療後の BMP4、IL-6、IL10 誘導、保存された腫瘍サンプル中の基底ヒストンアセチル化、HDAC および H23B) が決定され、治療反応と相関します。

研究の種類

介入

入学 (実際)

50

段階

  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • ドイツ
      • Augsburg、ドイツ、86156
        • Childrens's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
      • Bremen、ドイツ、28205
        • Prof. Hess Childrens's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
      • Essen、ドイツ、45122
        • University Childrens's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
      • Freiburg、ドイツ、79106
        • University Children's Hospital, Clinic IV
      • Hamburg、ドイツ、20246
        • Department of Pediatric Oncology and Hematology University Hospital Eppendorf (UKE)
      • Hannover、ドイツ、30625
        • University Children's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology, MHH
      • Jena、ドイツ、07743
        • University Childrens's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
      • Köln、ドイツ、50937
        • University Children's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
      • Münster、ドイツ、48149
        • Department of Pediatric Oncology and Hematology University Children's Hospital
    • BW
      • Heidelberg、BW、ドイツ、69198
        • Clinic for Pediatric Oncology, Hematology, Immunology and Clinical Cooperation Unit Pediatric Oncology

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

3年～18年 (アダルト、子供)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • -小児腫瘍学における標準的な一次治療または再発プロトコルに従って、再発または治療抵抗性の固形腫瘍、リンパ腫または白血病を有する小児および青年（3〜18歳）
  • -GPOHによって認められた病理学的、放射線学的、または研究参照センターの1つによって確認された診断
  • -研究中および登録の1か月前に、他の同時抗腫瘍治療または放射線療法はありません
  • 十分な全身状態 (Lansky Score >50%)
  • 平均余命 > 3ヶ月
  • 肝酵素 (ALT または AST) < 正常基準値の上限の 5 倍、ビリルビンおよびクレアチニン < 正常基準値の上限の 3 倍
  • 固形腫瘍：白血球 > 2000/µl、血小板 > 50.000/µl、および造血毒性の評価を可能にする十分な骨髄機能
  • 以前の治療による CTC グレード 3 または 4 の毒性がない
  • 正常心電図
  • 患者が研究状況を理解し、同意を与えることができる場合、法定代理人と患者の書面によるインフォームドコンセント (治験への登録前に入手可能である必要があります)
  • 出産の可能性がある女性は、適切な避妊を使用することに同意するか、訪問 1 から始まる研究全体を通して異性愛活動を控えることに同意します。
  • -性的に活発な男性患者は、研究期間中、適切な避妊方法を使用することに同意します
  • 固形腫瘍: RECIST基準に従って測定可能な疾患活動性

除外基準:

  • -深部静脈血栓症または肺塞栓症の病歴
  • 妊娠と授乳
  • -化学療法、免疫療法、分化療法、その他の標的療法、放射線などの併用療法および/または抗腫瘍療法を受けている患者。 前の抗てんかん療法としてのバルプロ酸の使用は、30 日間のウォッシュアウト期間で許可されます。
  • -ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤への以前の曝露
  • -既知のアクティブなHBV、HCV、またはHIV感染
  • 琥珀（Hypericum perforatum）、植物抽出物、ビタミン、その他の抗酸化化合物などの併用治療を受けている患者
  • それぞれ、他の臨床試験への参加または競合する試験の観察期間
  • -患者はボリノスタット懸濁液またはカプセルを飲み込むことができません
  • クマリン誘導体抗凝固薬を服用中の患者
  • -治験薬の既知の用量依存的な副作用を強調する可能性のある他の薬物、例えば、骨髄抑制またはQT延長

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：NA
  • 介入モデル：SINGLE_GROUP
  • マスキング：なし

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
再発/難治性固形腫瘍、リンパ腫または白血病の小児および青年（3～18歳）における経口ボリノスタットのルーチン適用（用量漸増を含む）に推奨される安全用量（SDR）を決定すること。
時間枠：個々の MTD を見つけた後、この用量を 3 か月間適用します。最初の反応評価で進行が認められなかった患者は、最大 9 か月間治療を継続します。

SDR は、CTC 基準 (Dose Limiting Toxicity) に従ってグレード 3 以上の毒性が認められない最高用量として定義されます。

用量制限毒性 (DLT) は、CTCAE バージョン 4.0 に従ってグレード 3 または 4 の毒性として定義され、治験責任医師によって、治験薬に確実に、おそらく、またはおそらく関連すると判断されます。

ただし、すべての DLT は、調整調査官または指定された人物による 2 回目の評価の対象となります。
個々の MTD を見つけた後、この用量を 3 か月間適用します。最初の反応評価で進行が認められなかった患者は、最大 9 か月間治療を継続します。

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
薬物動態
時間枠：d 8、最大耐用量 (MTD) に達し、MTD での 3 か月の治療後

質量分析および酵素によるボリノスタット濃度の定量化 (AUC、Cmax、Cmin、tmax、Clearance、および t1/2)。

薬物動態研究では、投与された用量、血漿濃度、CSF 濃度、HDAC 活性の細胞内阻害、およびグルクロノシルトランスフェラーゼ多型の間の相関関係、ならびに観察された治療反応および毒性を調査します。

さらに:蛍光ベースの酵素アッセイを使用した白血球の細胞内 HDAC 活性
d 8、最大耐用量 (MTD) に達し、MTD での 3 か月の治療後
抗腫瘍効果
時間枠：個別MTDによる治療開始から3ヶ月後
治療反応率によって測定されるボリノスタットの抗腫瘍効果
個別MTDによる治療開始から3ヶ月後
ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害活性と投与量、毒性、および治療反応との関連
時間枠：d8、MTD に達した後、MTD での 3 か月の治療後
末梢白血球における細胞内ボリノスタット濃度および薬理学的標的（ＨＤＡＣ）阻害は、薬力学的代理パラメータとして決定される。 後者のアッセイは、濃度依存的にボリノスタットによって特異的に阻害される HDAC の酵素活性による蛍光発生性アセチル基質の変換に基づいています。 患者の血漿サンプルでのアッセイの性能は、FDA の推奨事項である「業界の生物分析法検証のためのガイダンス」に従って検証されています。
d8、MTD に達した後、MTD での 3 か月の治療後
安全性
時間枠：用量漸増中および毎週 MTD での 3 か月間の治療中。治療の延長中および隔週のフォローアップ中

安全性評価の分析には、被験者ごとに収集された以下のカテゴリの安全性および忍容性データの要約が含まれます。

  • 薬物曝露
  • 有害事象（有害事象および有害事象、離脱につながる有害事象）
  • 臨床検査検査
  • 血行動態（バイタルサイン）
  • 心電図検査

少なくとも 1 つの AE を経験した患者の頻度が表示されます。 AE の重大度は、CTCAEv4.0 に従って等級付けされます。 要約表には、AE で観察された患者数、対応するパーセンテージ、および 95% CI が表示されます。
用量漸増中および毎週 MTD での 3 か月間の治療中。治療の延長中および隔週のフォローアップ中
奏効患者の奏功期間
時間枠：腫瘍が進行するまで3ヶ月ごと
MRIおよびMIBG（神経芽細胞腫の場合）
腫瘍が進行するまで3ヶ月ごと

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

National Center for Tumor Diseases, Heidelberg

協力者

Merck Sharp & Dohme LLC
University Hospital Heidelberg

捜査官

  • 主任研究者：Olaf Witt, Prof. Dr.、University Hospital Heidelberg and German Cancer Research Center (DKFZ)

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2012年3月1日

一次修了 (実際)

2017年3月24日

研究の完了 (実際)

2017年3月24日

試験登録日

最初に提出

2011年8月3日

QC基準を満たした最初の提出物

2011年8月23日

最初の投稿 (見積もり)

2011年8月24日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2018年4月11日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2018年4月10日

最終確認日

2018年4月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • NCT-2007-11-02-1004

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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