Vorinostat nei bambini

I tumori solidi recidivanti o progressivi e le leucemie hanno una prognosi molto sfavorevole nei bambini nonostante intensi protocolli di trattamento multimodale che coinvolgono polichemioterapia, chirurgia e radioterapia. Pertanto, sono urgentemente necessarie strategie di trattamento innovative mirate a specifici meccanismi molecolari. Una nuova classe di composti con promettenti attività antitumorali è costituita dagli inibitori dell'istone deacetilasi (HDAC). Gli HDAC sono enzimi chiave coinvolti nella regolazione della struttura e della funzione della cromatina di diverse proteine ​​e le attività aberranti degli HDAC si trovano in molte cellule tumorali. L'inibizione farmacologica degli HDAC provoca l'arresto del ciclo cellulare, l'apoptosi, la differenziazione, l'inibizione della crescita clonogenica e gli effetti anti-angiogenici in numerose cellule tumorali. Inoltre, è stata dimostrata una promettente attività antitumorale in diversi modelli tumorali pediatrici preclinici come neuroblastoma, medulloblastoma, glioblastoma, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, osteosarcoma, sarcoma di Ewing, ATRT e leucemia linfoblastica acuta. Diversi inibitori dell'HDAC sono ora in sperimentazione clinica di fase I-III in pazienti adulti, dimostrando un buon profilo di sicurezza e una promettente attività antineoplastica. Il primo di questi composti, acido idrossamico suberoilanilide (SAHA, vorinostat, Zolinza), è stato recentemente approvato dalla FDA per il trattamento del linfoma cutaneo a cellule T refrattario. Vorinostat ha mostrato una farmacocinetica lineare, una buona biodisponibilità orale e un'ampia gamma di attività antitumorale in uno studio clinico di fase I che includeva 73 pazienti adulti con tumore recidivato. I livelli plasmatici di picco determinati erano nell'intervallo di 658±439 ng/ml (corrispondenti a 2,5±1,7 µM). A queste concentrazioni, sono stati documentati in vitro effetti antitumorali su cellule tumorali pediatriche e leucemie. Inoltre, vorinostat attraversa la barriera ematoencefalica nei topi, rendendolo così un composto adatto per il trattamento dei tumori cerebrali.

Lo scopo di questo studio è definire una dose raccomandata di vorinostat in oncologia pediatrica, determinare la farmacocinetica di vorinostat nei bambini, determinare i tassi di risposta, la sicurezza e la fattibilità. Il progetto è uno studio di fase I/II aperto e multicentrico. Saranno inclusi bambini e adolescenti (3-18 anni) con tumore solido recidivato o refrattario alla terapia, linfoma o leucemia che seguono protocolli di trattamento standard in oncologia pediatrica. Saranno reclutati 50 pazienti in 2 anni. Vorinostat verrà assunto per via orale una volta al giorno in regime ambulatoriale e la dose verrà aumentata fino a stabilire la dose massima tollerata individuale. Questa dose verrà quindi applicata per 3 mesi, quando verrà valutata la risposta del tumore. I pazienti senza progressione alla valutazione della prima risposta continueranno il trattamento per un massimo di 9 mesi. Dopo la fine del trattamento (EOT) verranno eseguite valutazioni di follow-up per 3 mesi. Gli studi di farmacocinetica saranno eseguiti nel plasma e in campioni facoltativi di liquido cerebrospinale. I biomarcatori (induzione di BMP4, IL-6, IL10 dopo trattamento con Vorinostat, acetilazione istonica basale, HDAC e H23B in campioni tumorali archiviati) saranno determinati e correlati con la risposta al trattamento.