어린이의 보리노스타트
재발성 고형 종양, 림프종 또는 백혈병이 있는 소아에서 Vorinostat의 I/II상 환자 내 용량 증량 연구
연구 개요
상세 설명
재발성 또는 진행성 고형 종양 및 백혈병은 다중 화학 요법, 수술 및 방사선을 포함하는 집중적인 복합 치료 프로토콜에도 불구하고 소아에서 매우 불량한 예후를 보입니다. 따라서 특정 분자 메커니즘을 대상으로 하는 혁신적인 치료 전략이 절실히 요구됩니다. 유망한 항종양 활성을 가진 새로운 종류의 화합물은 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제입니다. HDAC는 여러 단백질의 염색질 구조 및 기능 조절에 관여하는 주요 효소이며, HDAC의 비정상적인 활성은 많은 암세포에서 발견됩니다. HDAC의 약리학적 억제는 수많은 암 세포에서 세포 주기 정지, 세포사멸, 분화, 클론형성 성장 억제 및 항혈관신생 효과를 유발합니다. 또한, 신경모세포종, 수모세포종, 교모세포종, 망막모세포종, 횡문근육종, 골육종, 유잉 육종, ATRT 및 급성 림프구성 백혈병과 같은 여러 전임상 소아 종양 모델에서 유망한 항종양 활성이 나타났습니다. 여러 HDAC 억제제가 현재 성인 환자를 대상으로 임상 1상에서 3상 시험 중이며 우수한 안전성 프로필과 유망한 항신생물 활성을 보여줍니다. 이러한 화합물 중 첫 번째인 suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA, vorinostat, Zolinza)는 최근 불응성 피부 T 세포 림프종 치료용으로 FDA의 승인을 받았습니다. Vorinostat는 73명의 성인 재발 종양 환자를 포함한 임상 1상 시험에서 선형 약동학, 우수한 경구 생체이용률 및 광범위한 항종양 활성을 보여주었습니다. 결정된 최고 혈장 수치는 658±439 ng/ml(2.5±1.7 μM에 해당) 범위였습니다. 이러한 농도에서 소아암 세포 및 백혈병에 대한 항종양 효과는 시험관 내에서 문서화되었습니다. 또한 vorinostat는 생쥐의 혈액 뇌 장벽을 통과하므로 뇌종양 치료에 적합한 화합물이 됩니다.
이 연구의 목적은 소아 종양학에서 vorinostat의 용량 권장 사항을 정의하고, 소아에서 vorinostat의 약동학을 결정하고, 반응률, 안전성 및 타당성을 결정하는 것입니다. 이 디자인은 개방형 다기관 1/2상 시험입니다. 소아 종양학의 표준 치료 프로토콜을 따르는 재발성 또는 치료 불응성 고형 종양, 림프종 또는 백혈병이 있는 소아 및 청소년(3-18세)이 포함됩니다. 2년에 걸쳐 50명의 환자를 모집할 예정입니다. Vorinostat는 외래 환자 기준으로 하루에 한 번 경구로 복용하며 개인의 최대 허용 용량이 설정될 때까지 용량을 증량합니다. 이 용량은 종양 반응이 평가될 때 3개월 동안 적용될 것입니다. 1차 반응 평가에서 진행이 없는 환자는 최대 9개월 동안 치료를 계속합니다. 치료 종료 후(EOT) 후속 평가가 3개월 동안 수행됩니다. 약동학 연구는 혈장 및 선택적 뇌척수액 샘플에서 수행됩니다. 바이오마커(보관된 종양 샘플에서 보리노스타트 치료 후 BMP4, IL-6, IL10 유도, 기저 히스톤 아세틸화, HDAC 및 H23B)를 결정하고 치료 반응과 연관시킬 것이다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Augsburg, 독일, 86156
- Childrens's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
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Bremen, 독일, 28205
- Prof. Hess Childrens's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
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Essen, 독일, 45122
- University Childrens's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
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Freiburg, 독일, 79106
- University Children's Hospital, Clinic IV
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Hamburg, 독일, 20246
- Department of Pediatric Oncology and Hematology University Hospital Eppendorf (UKE)
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Hannover, 독일, 30625
- University Children's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology, MHH
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Jena, 독일, 07743
- University Childrens's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
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Köln, 독일, 50937
- University Children's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
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Münster, 독일, 48149
- Department of Pediatric Oncology and Hematology University Children's Hospital
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BW
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Heidelberg, BW, 독일, 69198
- Clinic for Pediatric Oncology, Hematology, Immunology and Clinical Cooperation Unit Pediatric Oncology
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 재발성 또는 치료 불응성 고형 종양, 림프종 또는 백혈병이 있는 소아 및 청소년(3-18세)은 소아 종양학에서 표준 1차 또는 재발 프로토콜을 따릅니다.
- GPOH에서 인정하는 병리학, 방사선학 또는 연구 참조 센터 중 하나에서 확인된 진단
- 연구 기간 및 등록 전 1개월 동안 다른 동시 항종양 치료 또는 방사선 없음
- 충분한 일반 조건(Lansky 점수 >50%)
- 기대 수명 > 3개월
- 간 효소(ALT 또는 AST) < 정상 기준치의 5배 상한, 빌리루빈 및 크레아티닌 < 정상 기준치의 3배 상한
- 고형 종양: 백혈구 > 2000/µl, 혈소판 > 50.000/µl 및 조혈 독성 평가를 허용하는 적절한 골수 기능
- 이전 치료에서 CTC 등급 3 또는 4 독성 없음
- 정상 심전도
- 환자가 연구 상황을 이해하고 동의할 수 있는 경우 법정대리인 및 환자의 서면 동의서(시험 등록 전에 제공되어야 함)
- 가임 여성은 방문 1부터 시작하여 연구 전반에 걸쳐 적절한 피임법을 사용하거나 이성애 활동을 삼가는 데 동의합니다.
- 성적으로 활동적인 남성 환자는 연구 기간 동안 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의합니다.
- 고형 종양: RECIST 기준에 따라 측정 가능한 질병 활동
제외 기준:
- 심부 정맥 혈전증 또는 폐색전증의 병력
- 임신과 수유
- 화학 요법, 면역 요법 및 분화 요법, 기타 표적 요법, 방사선과 같은 병용 치료 및/또는 항종양 치료를 받는 환자. 이전 항간질 요법으로 발프로산을 사용하는 것은 30일 휴약 기간으로 허용됩니다.
- 히스톤 데아세틸라제 억제제에 대한 사전 노출
- 알려진 활성 HBV, HCV 또는 HIV 감염
- 호박[Hypericum perforatum], 식물 추출물, 비타민 및 기타 항산화 화합물과 같은 병용 치료를 받는 환자
- 다른 임상시험 참여 또는 경쟁시험 관찰기간
- 환자가 vorinostat 현탁액 또는 캡슐을 삼킬 수 없음
- 쿠마린 유도체 항응고제를 복용 중인 환자
- 연구 약물의 알려진 용량 의존적 부작용(예: 골수 억제 또는 QT 연장)을 강조할 수 있는 기타 모든 약물
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: NA
- 중재 모델: 단일_그룹
- 마스킹: 없음
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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재발성/불응성 고형 종양, 림프종 또는 백혈병이 있는 소아 및 청소년(3~18세)에게 경구용 보리노스타트(용량 증량 포함)의 일상적인 적용을 위한 권장 안전 용량(SDR)을 결정합니다.
기간: 개별 MTD를 찾은 후 이 용량을 3개월 동안 적용합니다. 1차 반응 평가에서 진행이 없는 환자는 최대 9개월 동안 치료를 계속합니다.
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SDR은 이 연구에서 1/50 이하의 환자에서 CTC 기준(용량 제한 독성)에 따라 3등급 이상의 독성이 없는 최고 용량으로 정의됩니다. 용량 제한 독성(DLT)은 CTCAE 버전 4.0에 따라 3등급 또는 4등급 독성으로 정의되며 조사자가 연구 약물과 분명히, 아마도 또는 가능하게 관련이 있다고 판단합니다. 그러나 모든 DLT는 조정 조사자 또는 지정된 사람에 의한 두 번째 평가를 받게 됩니다. |
개별 MTD를 찾은 후 이 용량을 3개월 동안 적용합니다. 1차 반응 평가에서 진행이 없는 환자는 최대 9개월 동안 치료를 계속합니다.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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약동학
기간: d 8, 최대 내약 용량(MTD)에 도달했을 때 및 MTD에서 3개월 치료 후
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질량 분석 및 효소에 의한 vorinostat 농도의 정량화(AUC, Cmax, Cmin, tmax, Clearance 및 t1/2). 약동학 연구는 투여된 용량, 혈장 농도, CSF 농도, HDAC 활성의 세포내 억제 및 글루쿠로노실트랜스퍼라제 다형성 사이의 상관관계뿐만 아니라 관찰된 치료 반응 및 독성을 조사할 것입니다. 추가: 형광 기반 효소 분석을 사용한 백혈구의 세포내 HDAC 활성 |
d 8, 최대 내약 용량(MTD)에 도달했을 때 및 MTD에서 3개월 치료 후
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항종양 효과
기간: 개별 MTD 치료 시작 후 3개월
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치료 반응률로 측정한 vorinostat의 항종양 효과
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개별 MTD 치료 시작 후 3개월
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히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제 활성과 투여 용량, 독성 및 치료 반응의 연관성
기간: d8, MTD 도달 후 및 MTD에서 3개월 치료 후
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말초 백혈구에서의 세포내 보리노스타트 농도 및 약리학적 표적(HDAC) 억제는 약력학적 대리 매개변수로서 결정될 것이다.
후자의 분석은 농도 의존 방식으로 vorinostat에 의해 특이적으로 억제되는 HDAC의 효소 활성에 의한 형광 생성 아세틸-기질의 전환을 기반으로 합니다.
환자 혈장 샘플에서 분석의 성능은 FDA 권장 사항 "산업 생물 분석 방법 검증 지침"에 따라 검증되었습니다.
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d8, MTD 도달 후 및 MTD에서 3개월 치료 후
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안전
기간: 용량 증량 동안 및 매주 MTD에서 3개월 치료 동안; 치료 기간 연장 및 2주마다 추적 관찰
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안전성 평가의 분석에는 각 피험자에 대해 수집된 안전성 및 내약성 데이터의 다음 범주에 대한 요약이 포함됩니다.
적어도 하나의 AE를 경험한 환자의 빈도가 표시됩니다. AE의 심각도는 CTCAEv4.0에 따라 등급이 매겨집니다. 요약표는 AE로 관찰된 환자의 수, 해당 백분율 및 95% CI를 나타냅니다. |
용량 증량 동안 및 매주 MTD에서 3개월 치료 동안; 치료 기간 연장 및 2주마다 추적 관찰
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응답 환자의 응답 기간
기간: 종양이 진행될 때까지 3개월마다
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MRI 및 MIBG(신경모세포종의 경우)
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종양이 진행될 때까지 3개월마다
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Olaf Witt, Prof. Dr., University Hospital Heidelberg and German Cancer Research Center (DKFZ)
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- van Tilburg CM, Milde T, Witt R, Ecker J, Hielscher T, Seitz A, Schenk JP, Buhl JL, Riehl D, Fruhwald MC, Pekrun A, Rossig C, Wieland R, Flotho C, Kordes U, Gruhn B, Simon T, Linderkamp C, Sahm F, Taylor L, Freitag A, Burhenne J, Foerster KI, Meid AD, Pfister SM, Karapanagiotou-Schenkel I, Witt O. Phase I/II intra-patient dose escalation study of vorinostat in children with relapsed solid tumor, lymphoma, or leukemia. Clin Epigenetics. 2019 Dec 10;11(1):188. doi: 10.1186/s13148-019-0775-1.
- Witt O, Milde T, Deubzer HE, Oehme I, Witt R, Kulozik A, Eisenmenger A, Abel U, Karapanagiotou-Schenkel I. Phase I/II intra-patient dose escalation study of vorinostat in children with relapsed solid tumor, lymphoma or leukemia. Klin Padiatr. 2012 Oct;224(6):398-403. doi: 10.1055/s-0032-1323692. Epub 2012 Aug 22.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
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