Вориностат у детей

Рецидивирующие или прогрессирующие солидные опухоли и лейкозы имеют очень плохой прогноз у детей, несмотря на интенсивные мультимодальные протоколы лечения, включающие полихимиотерапию, хирургию и облучение. Поэтому срочно требуются инновационные стратегии лечения, нацеленные на конкретные молекулярные механизмы. Новым классом соединений с многообещающей противоопухолевой активностью являются ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC). HDAC являются ключевыми ферментами, участвующими в регуляции структуры хроматина и функции нескольких белков, а аберрантная активность HDAC обнаружена во многих раковых клетках. Фармакологическое ингибирование HDAC вызывает остановку клеточного цикла, апоптоз, дифференцировку, ингибирование клоногенного роста и антиангиогенные эффекты во многих раковых клетках. Кроме того, многообещающая противоопухолевая активность была показана на нескольких доклинических моделях опухолей у детей, таких как нейробластома, медуллобластома, глиобластома, ретинобластома, рабдомиосаркома, остеосаркома, саркома Юинга, ATRT и острый лимфобластный лейкоз. Несколько ингибиторов HDAC в настоящее время проходят клинические испытания фазы I-III у взрослых пациентов, демонстрируя хороший профиль безопасности и многообещающую противоопухолевую активность. Первое из этих соединений, субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA, вориностат, золинза), недавно было одобрено FDA для лечения рефрактерной кожной Т-клеточной лимфомы. Вориностат продемонстрировал линейную фармакокинетику, хорошую биодоступность при пероральном приеме и широкий спектр противоопухолевой активности в клинических испытаниях фазы I, включавших 73 взрослых пациентов с рецидивом опухоли. Определенные пиковые уровни в плазме находились в диапазоне 658±439 нг/мл (что соответствует 2,5±1,7 мкМ). В этих концентрациях противоопухолевое действие на детские раковые клетки и лейкозы было зарегистрировано in vitro. Кроме того, вориностат преодолевает гематоэнцефалический барьер у мышей, что делает его подходящим соединением для лечения опухолей головного мозга.

Целью данного исследования является определение рекомендуемой дозы вориностата в детской онкологии, определение фармакокинетики вориностата у детей, определение частоты ответа, безопасности и осуществимости. Дизайн представляет собой открытое многоцентровое исследование фазы I/II. Будут включены дети и подростки (3-18 лет) с рецидивом или рефрактерной к терапии солидной опухолью, лимфомой или лейкемией, следующие стандартные протоколы лечения в детской онкологии. 50 пациентов будут набраны в течение 2 лет. Вориностат будет приниматься перорально один раз в день в амбулаторных условиях, и доза будет увеличиваться до тех пор, пока не будет установлена ​​индивидуальная максимально переносимая доза. Эта доза затем будет применяться в течение 3 месяцев, когда будет оцениваться ответ опухоли. Пациенты без прогрессирования при первой оценке ответа будут продолжать лечение в течение максимум 9 месяцев. После окончания лечения (EOT) последующие оценки будут проводиться в течение 3 месяцев. Фармакокинетические исследования будут проводиться в плазме и, при необходимости, в образцах спинномозговой жидкости. Биомаркеры (индукция BMP4, IL-6, IL10 после лечения вориностатом, базальное ацетилирование гистонов, HDAC и H23B в архивных образцах опухолей) будут определяться и коррелировать с ответом на лечение.