Vorinostat bij kinderen

Recidiverende of progressieve solide tumoren en leukemieën hebben een zeer slechte prognose bij kinderen ondanks intensieve multimodale behandelprotocollen met polychemotherapie, chirurgie en bestraling. Daarom zijn er dringend innovatieve behandelingsstrategieën nodig die gericht zijn op specifieke moleculaire mechanismen. Een nieuwe klasse verbindingen met veelbelovende antitumorale activiteiten zijn histondeacetylase (HDAC)-remmers. HDAC's zijn sleutelenzymen die betrokken zijn bij de regulatie van de chromatinestructuur en -functie van verschillende eiwitten, en afwijkende activiteiten van HDAC's worden in veel kankercellen aangetroffen. Farmacologische remming van HDAC's veroorzaakt stopzetting van de celcyclus, apoptose, differentiatie, remming van klonogene groei en anti-angiogene effecten in tal van kankercellen. Bovendien is veelbelovende antitumoractiviteit aangetoond in verschillende preklinische pediatrische tumormodellen zoals neuroblastoom, medulloblastoom, glioblastoom, retinoblastoom, rhabdomyosarcoom, osteosarcoom, Ewing-sarcoom, ATRT en acute lymfoblastaire leukemie. Verschillende HDAC-remmers bevinden zich nu in Fase I-III klinische studies bij volwassen patiënten die een goed veiligheidsprofiel en veelbelovende antineoplastische activiteit aantonen. De eerste van deze verbindingen, suberoylanilide hydroxaminezuur (SAHA, vorinostat, Zolinza), werd onlangs door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van refractair cutaan T-cellymfoom. Vorinostat vertoonde lineaire farmacokinetiek, goede orale biologische beschikbaarheid en een breed scala aan antitumoractiviteit in een klinische fase I-studie met 73 volwassen recidiverende tumorpatiënten. De bepaalde piekplasmaspiegels lagen in het bereik van 658 ± 439 ng/ml (overeenkomend met 2,5 ± 1,7 µM). Bij deze concentraties zijn in vitro antitumorale effecten op kankercellen bij kinderen en leukemieën gedocumenteerd. Bovendien passeert vorinostat de bloed-hersenbarrière bij muizen, waardoor het een geschikte verbinding is voor de behandeling van hersentumoren.

Het doel van deze studie is het definiëren van een dosisaanbeveling voor vorinostat bij pediatrische oncologie, het bepalen van de farmacokinetiek van vorinostat bij kinderen, het bepalen van responspercentages, veiligheid en haalbaarheid. Het ontwerp is een open, multicenter fase I/II-onderzoek. Kinderen en adolescenten (3-18 jaar) met een recidiverende of therapierefractaire solide tumor, lymfoom of leukemie die de standaard behandelprotocollen in de pediatrische oncologie volgen, zullen worden opgenomen. Over een periode van 2 jaar zullen 50 patiënten worden aangeworven. Vorinostat zal eenmaal per dag oraal worden ingenomen op poliklinische basis en de dosis zal worden verhoogd totdat de individuele maximaal getolereerde dosis is bereikt. Deze dosis wordt vervolgens gedurende 3 maanden toegepast, waarna de tumorrespons zal worden geëvalueerd. Patiënten zonder progressie bij de evaluatie van de eerste respons zullen de behandeling gedurende maximaal 9 maanden voortzetten. Na het einde van de behandeling (EOT) zullen follow-up evaluaties worden uitgevoerd gedurende 3 maanden. Farmacokinetische studies zullen worden uitgevoerd in plasma en in optionele cerebrospinale vloeistofmonsters. Biomarkers (BMP4-, IL-6-, IL10-inductie na behandeling met Vorinostat, basale histonacetylering, HDAC's en H23B in gearchiveerde tumormonsters) zullen worden bepaald en gecorreleerd met de respons op de behandeling.