Vorinostat chez les enfants

Les tumeurs solides récidivantes ou évolutives et les leucémies ont un très mauvais pronostic chez l'enfant malgré des protocoles de traitement multimodaux intenses associant polychimiothérapie, chirurgie et radiothérapie. Par conséquent, des stratégies de traitement innovantes ciblant des mécanismes moléculaires spécifiques sont nécessaires de toute urgence. Une nouvelle classe de composés aux activités anti-tumorales prometteuses est celle des inhibiteurs d'histone désacétylase (HDAC). Les HDAC sont des enzymes clés impliquées dans la régulation de la structure de la chromatine et de la fonction de plusieurs protéines, et des activités aberrantes des HDAC se retrouvent dans de nombreuses cellules cancéreuses. L'inhibition pharmacologique des HDAC provoque l'arrêt du cycle cellulaire, l'apoptose, la différenciation, l'inhibition de la croissance clonogénique et des effets anti-angiogéniques dans de nombreuses cellules cancéreuses. De plus, une activité antitumorale prometteuse a été démontrée dans plusieurs modèles de tumeurs pédiatriques précliniques tels que le neuroblastome, le médulloblastome, le glioblastome, le rétinoblastome, le rhabdomyosarcome, l'ostéosarcome, le sarcome d'Ewing, l'ATRT et la leucémie aiguë lymphoblastique. Plusieurs inhibiteurs d'HDAC font actuellement l'objet d'essais cliniques de phase I-III chez des patients adultes, démontrant un bon profil d'innocuité et une activité antinéoplasique prometteuse. Le premier de ces composés, l'acide subéroylanilide hydroxamique (SAHA, vorinostat, Zolinza), a récemment été approuvé par la FDA pour le traitement du lymphome T cutané réfractaire. Le vorinostat a montré une pharmacocinétique linéaire, une bonne biodisponibilité orale et une large gamme d'activité anti-tumorale dans un essai clinique de phase I incluant 73 patients adultes atteints de tumeurs en rechute. Les taux plasmatiques maximaux déterminés se situaient dans la plage de 658 ± 439 ng/ml (correspondant à 2,5 ± 1,7 µM). A ces concentrations, des effets anti-tumoraux sur les cellules cancéreuses pédiatriques et les leucémies ont été documentés in vitro. De plus, le vorinostat passe la barrière hémato-encéphalique chez la souris, ce qui en fait un composé approprié pour le traitement des tumeurs cérébrales.

Le but de cette étude est de définir une recommandation de dose de vorinostat en oncologie pédiatrique, de déterminer la pharmacocinétique du vorinostat chez les enfants, de déterminer les taux de réponse, la sécurité et la faisabilité. La conception est un essai ouvert et multicentrique de phase I/II. Les enfants et les adolescents (3-18 ans) atteints d'une tumeur solide, d'un lymphome ou d'une leucémie en rechute ou réfractaire au traitement et suivant les protocoles de traitement standard en oncologie pédiatrique seront inclus. 50 patients seront recrutés sur 2 ans. Le vorinostat sera pris par voie orale une fois par jour en ambulatoire et la dose sera augmentée jusqu'à ce que la dose individuelle maximale tolérée soit établie. Cette dose sera ensuite appliquée pendant 3 mois, lorsque la réponse tumorale sera évaluée. Les patients sans progression lors de l'évaluation de la première réponse continueront le traitement pendant un maximum de 9 mois. Après la fin du traitement (EOT), des évaluations de suivi seront effectuées pendant 3 mois. Des études pharmacocinétiques seront réalisées sur du plasma et éventuellement sur des échantillons de liquide céphalo-rachidien. Les biomarqueurs (induction de BMP4, IL-6, IL10 après traitement par Vorinostat, acétylation basale des histones, HDAC et H23B dans des échantillons tumoraux archivés) seront déterminés et corrélés avec la réponse au traitement.