Vorinostat en niños

Los tumores sólidos recidivantes o progresivos y las leucemias tienen un pronóstico muy precario en los niños a pesar de los intensos protocolos de tratamiento multimodal que incluyen poliquimioterapia, cirugía y radiación. Por lo tanto, se requieren con urgencia estrategias de tratamiento innovadoras dirigidas a mecanismos moleculares específicos. Una nueva clase de compuestos con actividades antitumorales prometedoras son los inhibidores de histona desacetilasa (HDAC). Las HDAC son enzimas clave involucradas en la regulación de la estructura de la cromatina y la función de varias proteínas, y se encuentran actividades aberrantes de las HDAC en muchas células cancerosas. La inhibición farmacológica de las HDAC provoca la detención del ciclo celular, la apoptosis, la diferenciación, la inhibición del crecimiento clonogénico y efectos antiangiogénicos en numerosas células cancerosas. Además, se ha demostrado una actividad antitumoral prometedora en varios modelos de tumores pediátricos preclínicos, como neuroblastoma, meduloblastoma, glioblastoma, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, ATRT y leucemia linfoblástica aguda. Varios inhibidores de HDAC se encuentran ahora en ensayos clínicos de Fase I-III en pacientes adultos que demuestran un buen perfil de seguridad y una actividad antineoplásica prometedora. El primero de estos compuestos, el ácido hidroxámico de suberoilanilida (SAHA, vorinostat, Zolinza), fue aprobado recientemente por la FDA para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T refractario. Vorinostat mostró una farmacocinética lineal, buena biodisponibilidad oral y una amplia gama de actividad antitumoral en un ensayo clínico de Fase I que incluyó a 73 pacientes adultos con tumores recidivantes. Los niveles plasmáticos máximos determinados estuvieron en el rango de 658±439 ng/ml (correspondientes a 2,5±1,7 µM). A estas concentraciones, se han documentado in vitro efectos antitumorales sobre las células cancerosas pediátricas y las leucemias. Además, el vorinostat atraviesa la barrera hematoencefálica en ratones, lo que lo convierte en un compuesto adecuado para el tratamiento de tumores cerebrales.

El objetivo de este estudio es definir una recomendación de dosis de vorinostat en oncología pediátrica, determinar la farmacocinética de vorinostat en niños, determinar las tasas de respuesta, la seguridad y la viabilidad. El diseño es un ensayo de Fase I/II multicéntrico abierto. Se incluirán niños y adolescentes (3-18 años) con tumor sólido, linfoma o leucemia en recaída o refractarios al tratamiento que sigan los protocolos de tratamiento estándar en oncología pediátrica. Se reclutarán 50 pacientes durante 2 años. Vorinostat se tomará por vía oral una vez al día de forma ambulatoria y la dosis se incrementará hasta que se establezca la dosis máxima tolerada individual. Esta dosis se aplicará luego durante 3 meses, cuando se evaluará la respuesta del tumor. Los pacientes sin progresión en la evaluación de primera respuesta continuarán el tratamiento durante un máximo de 9 meses. Después del final del tratamiento (EOT), se realizarán evaluaciones de seguimiento durante 3 meses. Los estudios farmacocinéticos se realizarán en plasma y, opcionalmente, en muestras de líquido cefalorraquídeo. Los biomarcadores (BMP4, IL-6, inducción de IL10 después del tratamiento con Vorinostat, acetilación de histonas basales, HDAC y H23B en muestras tumorales archivadas) se determinarán y correlacionarán con la respuesta al tratamiento.