Vorinostat hos børn

Tilbagefaldende eller progressive solide tumorer og leukæmier har en meget dårlig prognose hos børn på trods af intense multimodale behandlingsprotokoller, der involverer polykemoterapi, kirurgi og stråling. Derfor er det et presserende behov for innovative behandlingsstrategier rettet mod specifikke molekylære mekanismer. En ny klasse af forbindelser med lovende anti-tumorale aktiviteter er histon deacetylase (HDAC)-hæmmere. HDAC'er er nøgleenzymer, der er involveret i regulering af kromatinstruktur og funktion af flere proteiner, og afvigende aktiviteter af HDAC'er findes i mange cancerceller. Farmakologisk hæmning af HDAC'er forårsager cellecyklusstandsning, apoptose, differentiering, hæmning af klonogen vækst og anti-angiogene virkninger i adskillige cancerceller. Derudover er lovende antitumoral aktivitet blevet vist i adskillige prækliniske pædiatriske tumormodeller, såsom neuroblastom, medulloblastom, glioblastom, retinoblastom, rhabdomyosarkom, osteosarkom, Ewings sarkom, ATRT og akut lymfatisk leukæmi. Adskillige HDAC-hæmmere er nu i fase I-III kliniske forsøg med voksne patienter, der viser en god sikkerhedsprofil og lover anti-neoplastisk aktivitet. Den første af disse forbindelser, suberoylanilid hydroxamsyre (SAHA, vorinostat, Zolinza), blev for nylig godkendt af FDA til behandling af refraktær kutan T-celle lymfom. Vorinostat udviste lineær farmakokinetik, god oral biotilgængelighed og en bred vifte af antitumoraktivitet i et fase I klinisk forsøg, der omfattede 73 voksne patienter med recidiverende tumorer. De bestemte maksimale plasmaniveauer var i området 658±439 ng/ml (svarende til 2,5±1,7 µM). Ved disse koncentrationer er antitumoreffekter på pædiatriske cancerceller og leukæmier blevet dokumenteret in vitro. Ydermere passerer vorinostat blod-hjernebarrieren i mus, hvilket gør det til et velegnet stof til behandling af hjernetumorer.

Formålet med denne undersøgelse er at definere en dosisanbefaling af vorinostat i pædiatrisk onkologi, at bestemme vorinostats farmakokinetik hos børn, bestemme responsrater, sikkerhed og gennemførlighed. Designet er et åbent, multicenter fase I/II forsøg. Børn og unge (3-18 år) med recidiverende eller behandlingsrefraktær solid tumor, lymfom eller leukæmi efter standardbehandlingsprotokoller i pædiatrisk onkologi vil blive inkluderet. 50 patienter vil blive rekrutteret over 2 år. Vorinostat vil blive indtaget oralt én gang dagligt ambulant, og dosis vil blive eskaleret, indtil den individuelle maksimalt tolererede dosis er fastlagt. Denne dosis vil derefter blive anvendt i 3 måneder, hvor tumorrespons vil blive evalueret. Patienter uden progression ved første responsevaluering vil fortsætte behandlingen i maksimalt 9 måneder. Efter endt behandling (EOT) vil opfølgende evalueringer blive udført i 3 måneder. Farmakokinetiske undersøgelser vil blive udført i plasma og i valgfri cerebrospinalvæskeprøver. Biomarkører (BMP4, IL-6, IL10-induktion efter Vorinostat-behandling, basal histonacetylering, HDAC'er og H23B i arkiverede tumorprøver) vil blive bestemt og korreleret med behandlingsrespons.