Vorinostat u dětí
Fáze I/II Studie s eskalací dávek Vorinostatu u pacienta u dětí s relapsem solidního nádoru, lymfomem nebo leukémií
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Recidivující nebo progresivní solidní nádory a leukémie mají u dětí velmi špatnou prognózu navzdory intenzivním protokolům multimodální léčby zahrnujícím polychemoterapii, chirurgii a ozařování. Proto jsou naléhavě nutné inovativní léčebné strategie zaměřené na specifické molekulární mechanismy. Novou třídou sloučenin se slibnými protinádorovými aktivitami jsou inhibitory histondeacetylázy (HDAC). HDAC jsou klíčové enzymy zapojené do regulace chromatinové struktury a funkce několika proteinů a aberantní aktivity HDAC se nacházejí v mnoha rakovinných buňkách. Farmakologická inhibice HDAC způsobuje zástavu buněčného cyklu, apoptózu, diferenciaci, inhibici klonogenního růstu a antiangiogenní účinky v mnoha rakovinných buňkách. Kromě toho byla u několika preklinických dětských nádorových modelů, jako je neuroblastom, meduloblastom, glioblastom, retinoblastom, rhabdomyosarkom, osteosarkom, Ewingův sarkom, ATRT a akutní lymfoblastická leukémie, prokázána slibná protinádorová aktivita. Několik inhibitorů HDAC je nyní ve fázi I-III klinických studií u dospělých pacientů, které prokázaly dobrý bezpečnostní profil a slibnou antineoplastickou aktivitu. První z těchto sloučenin, kyselina suberoylanilid hydroxamová (SAHA, vorinostat, Zolinza), byla nedávno schválena FDA pro léčbu refrakterního kožního T-buněčného lymfomu. Vorinostat prokázal lineární farmakokinetiku, dobrou perorální biologickou dostupnost a široký rozsah protinádorové aktivity v klinické studii fáze I zahrnující 73 dospělých pacientů s relapsem nádoru. Stanovené maximální plazmatické hladiny byly v rozmezí 658±439 ng/ml (odpovídající 2,5±1,7 uM). Při těchto koncentracích byly in vitro dokumentovány protinádorové účinky na dětské rakovinné buňky a leukémie. Kromě toho vorinostat prochází hematoencefalickou bariérou u myší, čímž se stává vhodnou sloučeninou pro léčbu mozkových nádorů.
Cílem této studie je definovat doporučené dávkování vorinostatu v dětské onkologii, stanovit farmakokinetiku vorinostatu u dětí, stanovit míru odezvy, bezpečnost a proveditelnost. Návrh je otevřený, multicentrický pokus fáze I/II. Budou zahrnuti děti a dospívající (3-18 let) s relabujícím nebo na terapii refrakterním solidním nádorem, lymfomem nebo leukémií podle standardních léčebných protokolů v dětské onkologii. Během 2 let bude přijato 50 pacientů. Vorinostat se bude užívat perorálně jednou denně ambulantně a dávka se bude zvyšovat, dokud nebude stanovena individuální maximální tolerovaná dávka. Tato dávka bude poté aplikována po dobu 3 měsíců, kdy bude hodnocena odpověď nádoru. Pacienti bez progrese při hodnocení první odpovědi budou pokračovat v léčbě po dobu maximálně 9 měsíců. Po ukončení léčby (EOT) budou prováděna kontrolní hodnocení po dobu 3 měsíců. Farmakokinetické studie budou provedeny v plazmě a volitelných vzorcích mozkomíšního moku. Budou stanoveny biomarkery (indukce BMP4, IL-6, IL10 po léčbě Vorinostatem, bazální acetylace histonů, HDAC a H23B v archivovaných vzorcích nádoru) a korelovány s léčebnou odpovědí.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Augsburg, Německo, 86156
- Childrens's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
-
Bremen, Německo, 28205
- Prof. Hess Childrens's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
-
Essen, Německo, 45122
- University Childrens's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
-
Freiburg, Německo, 79106
- University Children's Hospital, Clinic IV
-
Hamburg, Německo, 20246
- Department of Pediatric Oncology and Hematology University Hospital Eppendorf (UKE)
-
Hannover, Německo, 30625
- University Children's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology, MHH
-
Jena, Německo, 07743
- University Childrens's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
-
Köln, Německo, 50937
- University Children's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
-
Münster, Německo, 48149
- Department of Pediatric Oncology and Hematology University Children's Hospital
-
-
BW
-
Heidelberg, BW, Německo, 69198
- Clinic for Pediatric Oncology, Hematology, Immunology and Clinical Cooperation Unit Pediatric Oncology
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Děti a dospívající (3-18 let) s relabujícím nebo na terapii refrakterním solidním nádorem, lymfomem nebo leukémií podle standardních protokolů první linie nebo relapsu v dětské onkologii
- Diagnóza potvrzená jedním z patologických, radiologických nebo studijních referenčních center uznaných GPOH
- Žádná další současná antineoplastická léčba nebo ozařování během studie a 1 měsíc před zařazením
- Dostatečný celkový stav (Lansky skóre >50 %)
- Předpokládaná délka života > 3 měsíce
- Jaterní enzymy (ALT nebo AST) < 5x horní hranice normální referenční hodnoty, bilirubin a kreatinin < 3x horní hranice normální referenční hodnoty
- Solidní nádory: leukocyty > 2000/µl, trombocyty > 50 000/µl a adekvátní funkce kostní dřeně umožňující vyhodnocení hematopoetické toxicity
- Žádná toxicita CTC 3. nebo 4. stupně z předchozí léčby
- Normální EKG
- Písemný informovaný souhlas zákonných zástupců a pacienta, pokud je pacient schopen porozumět situaci ve studii a dát souhlas (musí být k dispozici před zařazením do studie)
- Ženy ve fertilním věku souhlasí s tím, že budou během studie, počínaje návštěvou 1, používat vhodnou antikoncepci nebo se zdržet heterosexuální aktivity.
- Sexuálně aktivní mužský pacient souhlasí s používáním adekvátní metody antikoncepce po dobu trvání studie
- Solidní nádory: měřitelná aktivita onemocnění podle kritérií RECIST
Kritéria vyloučení:
- Historie hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie
- Těhotenství a kojení
- Pacient se souběžnou léčbou a/nebo antineoplastickou léčbou, jako je chemoterapie, imunitní terapie a diferenciační terapie, jiná cílená terapie, ozařování. Použití kyseliny valproové jako předchozí antiepileptické terapie je povoleno s 30denním vymývacím obdobím.
- Předchozí expozice inhibitorům histonové deacetylázy
- Známá aktivní infekce HBV, HCV nebo HIV
- Pacient se souběžnou léčbou, jako je jantar [Hypericum perforatum], rostlinné extrakty, vitamíny a další antioxidační sloučeniny
- Účast v jiných klinických studiích nebo období sledování konkurenčních studií, resp
- Pacient není schopen spolknout suspenzi nebo tobolky vorinostatu
- Pacient na kumarinových derivátech antikoagulancia
- Jakékoli jiné léky, které by mohly zvýraznit známé nežádoucí účinky studovaného léku závislé na dávce, například útlum kostní dřeně nebo prodloužení QT intervalu
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: LÉČBA
- Přidělení: NA
- Intervenční model: SINGLE_GROUP
- Maskování: ŽÁDNÝ
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Stanovit bezpečnou doporučenou dávku (SDR) pro rutinní aplikaci perorálního vorinostatu (včetně zvyšování dávky) u dětí a dospívajících (3-18 let) s relabujícím/refrakterním solidním nádorem, lymfomem nebo leukémií.
Časové okno: Po zjištění individuální MTD bude tato dávka aplikována po dobu 3 měsíců. Pacienti bez progrese při hodnocení první odpovědi budou pokračovat v léčbě po dobu maximálně 9 měsíců.
|
SDR je definována jako nejvyšší dávka bez toxicity ≥ stupně 3 podle kritérií CTC (Dose Limiting Toxicity) u ne více než 1/50 pacienta v této studii. Toxicita limitující dávku (DLT) je definována jako jakákoli toxicita 3. nebo 4. stupně podle CTCAE verze 4.0 a hodnocená zkoušejícím jako určitě, pravděpodobně nebo možná související se studovaným lékem. Všechny DLT však budou podrobeny druhému posouzení ze strany koordinujícího zkoušejícího nebo určené osoby. |
Po zjištění individuální MTD bude tato dávka aplikována po dobu 3 měsíců. Pacienti bez progrese při hodnocení první odpovědi budou pokračovat v léčbě po dobu maximálně 9 měsíců.
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
farmakokinetika
Časové okno: d 8, kdy je dosaženo maximální tolerované dávky (MTD) a po 3 měsících léčby při MTD
|
Kvantifikace koncentrace vorinostatu hmotnostní spektrometrií a enzymaticky (AUC, Cmax, Cmin, tmax, clearance a t1/2). Farmakokinetická studie bude zkoumat korelaci mezi podanou dávkou, plazmatickou koncentrací, koncentracemi CSF, intracelulární inhibicí aktivity HDAC a polymorfismy glukuronosyltransferázy, jakož i pozorovanými odpověďmi na léčbu a toxicitou. Navíc: Intracelulární aktivita HDAC v leukocytech pomocí enzymatického testu založeného na fluorescenci |
d 8, kdy je dosaženo maximální tolerované dávky (MTD) a po 3 měsících léčby při MTD
|
|
protinádorovou účinnost
Časové okno: tři měsíce po zahájení léčby individuální MTD
|
protinádorová účinnost vorinostatu měřená mírou léčebné odpovědi
|
tři měsíce po zahájení léčby individuální MTD
|
|
asociace aktivity inhibující histon deacetylázu (HDAC) s podanou dávkou, toxicitou a léčebnou odpovědí
Časové okno: d8, po dosažení MTD a po 3 měsících léčby na MTD
|
Jako náhradní farmakodynamický parametr budou stanoveny intracelulární koncentrace vorinostatu a inhibice farmakologického cíle (HDAC) v periferních leukocytech.
Posledně uvedený test je založen na konverzi fluorogenního acetyl-substrátu enzymatickou aktivitou HDAC, která je specificky inhibována vorinostatem způsobem závislým na koncentraci.
Provedení testu ve vzorcích plazmy pacientů bylo ověřeno podle doporučení FDA „Guidance for Industry Bioanalytical Method Validation“.
|
d8, po dosažení MTD a po 3 měsících léčby na MTD
|
|
bezpečnost
Časové okno: během eskalace dávky a během 3měsíční léčby při MTD každý týden; při prodloužení léčby a sledování každý druhý týden
|
Analýza hodnocení bezpečnosti bude zahrnovat souhrny následujících kategorií údajů o bezpečnosti a snášenlivosti shromážděných pro každý subjekt:
Zobrazí se frekvence pacientů s alespoň jednou AE. Závažnost AE bude odstupňována podle CTCAEv4.0. Souhrnné tabulky uvádějí počet pacientů pozorovaných s AE, odpovídající procenta a 95% CI. |
během eskalace dávky a během 3měsíční léčby při MTD každý týden; při prodloužení léčby a sledování každý druhý týden
|
|
trvání odpovědi u odpovídajících pacientů
Časové okno: každé 3 měsíce až do progrese nádoru
|
MRI a MIBG (v případě neuroblastomu)
|
každé 3 měsíce až do progrese nádoru
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Olaf Witt, Prof. Dr., University Hospital Heidelberg and German Cancer Research Center (DKFZ)
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- van Tilburg CM, Milde T, Witt R, Ecker J, Hielscher T, Seitz A, Schenk JP, Buhl JL, Riehl D, Fruhwald MC, Pekrun A, Rossig C, Wieland R, Flotho C, Kordes U, Gruhn B, Simon T, Linderkamp C, Sahm F, Taylor L, Freitag A, Burhenne J, Foerster KI, Meid AD, Pfister SM, Karapanagiotou-Schenkel I, Witt O. Phase I/II intra-patient dose escalation study of vorinostat in children with relapsed solid tumor, lymphoma, or leukemia. Clin Epigenetics. 2019 Dec 10;11(1):188. doi: 10.1186/s13148-019-0775-1.
- Witt O, Milde T, Deubzer HE, Oehme I, Witt R, Kulozik A, Eisenmenger A, Abel U, Karapanagiotou-Schenkel I. Phase I/II intra-patient dose escalation study of vorinostat in children with relapsed solid tumor, lymphoma or leukemia. Klin Padiatr. 2012 Oct;224(6):398-403. doi: 10.1055/s-0032-1323692. Epub 2012 Aug 22.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (AKTUÁLNÍ)
Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)
Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (ODHAD)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Onemocnění imunitního systému
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary
- Lymfoproliferativní poruchy
- Lymfatická onemocnění
- Imunoproliferativní poruchy
- Lymfom
- Leukémie
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Inhibitory enzymů
- Antineoplastická činidla
- Inhibitory histonové deacetylázy
- Vorinostat
Další identifikační čísla studie
- NCT-2007-11-02-1004
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .