Vorinostat bei Kindern

Rezidive oder fortschreitende solide Tumore und Leukämien haben bei Kindern trotz intensiver multimodaler Behandlungsprotokolle mit Polychemotherapie, Operation und Bestrahlung eine sehr schlechte Prognose. Daher sind innovative Behandlungsstrategien, die auf spezifische molekulare Mechanismen abzielen, dringend erforderlich. Eine neue Klasse von Verbindungen mit vielversprechenden Antitumoraktivitäten sind Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitoren. HDACs sind Schlüsselenzyme, die an der Regulierung der Chromatinstruktur und -funktion mehrerer Proteine ​​beteiligt sind, und abweichende Aktivitäten von HDACs werden in vielen Krebszellen gefunden. Die pharmakologische Hemmung von HDACs verursacht Zellzyklusstillstand, Apoptose, Differenzierung, Hemmung des klonogenen Wachstums und anti-angiogene Wirkungen in zahlreichen Krebszellen. Darüber hinaus wurde in mehreren präklinischen pädiatrischen Tumormodellen wie Neuroblastom, Medulloblastom, Glioblastom, Retinoblastom, Rhabdomyosarkom, Osteosarkom, Ewing-Sarkom, ATRT und akuter lymphoblastischer Leukämie eine vielversprechende Antitumoraktivität gezeigt. Mehrere HDAC-Inhibitoren befinden sich derzeit in klinischen Phase-I-III-Studien mit erwachsenen Patienten, die ein gutes Sicherheitsprofil und eine vielversprechende antineoplastische Aktivität zeigen. Die erste dieser Verbindungen, Suberoylanilidhydroxamsäure (SAHA, Vorinostat, Zolinza), wurde kürzlich von der FDA für die Behandlung von refraktärem kutanem T-Zell-Lymphom zugelassen. Vorinostat zeigte in einer klinischen Phase-I-Studie mit 73 erwachsenen Patienten mit rezidiviertem Tumor eine lineare Pharmakokinetik, eine gute orale Bioverfügbarkeit und ein breites Spektrum an Antitumoraktivität. Die ermittelten maximalen Plasmaspiegel lagen im Bereich von 658±439 ng/ml (entsprechend 2,5±1,7 µM). Bei diesen Konzentrationen wurden in vitro Antitumorwirkungen auf pädiatrische Krebszellen und Leukämien dokumentiert. Darüber hinaus passiert Vorinostat bei Mäusen die Blut-Hirn-Schranke und ist damit ein geeigneter Wirkstoff zur Behandlung von Hirntumoren.

Das Ziel dieser Studie ist es, eine Dosisempfehlung von Vorinostat in der pädiatrischen Onkologie zu definieren, die Pharmakokinetik von Vorinostat bei Kindern zu bestimmen, Ansprechraten, Sicherheit und Durchführbarkeit zu bestimmen. Das Design ist eine offene, multizentrische Phase-I/II-Studie. Kinder und Jugendliche (3-18 Jahre) mit rezidiviertem oder therapierefraktärem solidem Tumor, Lymphom oder Leukämie nach Standardbehandlungsprotokollen in der pädiatrischen Onkologie werden eingeschlossen. 50 Patienten werden über 2 Jahre rekrutiert. Vorinostat wird ambulant einmal täglich oral eingenommen und die Dosis wird eskaliert, bis die individuell maximal tolerierte Dosis ermittelt ist. Diese Dosis wird dann 3 Monate lang angewendet, wenn das Ansprechen des Tumors bewertet wird. Patienten ohne Progression bei der Beurteilung des ersten Ansprechens werden die Behandlung für maximal 9 Monate fortsetzen. Nach Beendigung der Behandlung (EOT) werden Nachuntersuchungen für 3 Monate durchgeführt. Pharmakokinetische Studien werden im Plasma und optional in Proben der Zerebrospinalflüssigkeit durchgeführt. Biomarker (BMP4, IL-6, IL10-Induktion nach Behandlung mit Vorinostat, basale Histonacetylierung, HDACs und H23B in archivierten Tumorproben) werden bestimmt und mit dem Ansprechen auf die Behandlung korreliert.