Vorinostat em crianças
Estudo de Escalonamento de Dose Intrapaciente Fase I/II de Vorinostat em Crianças com Tumor Sólido Recidivante, Linfoma ou Leucemia
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Tumores sólidos recidivantes ou progressivos e leucemias têm um prognóstico muito ruim em crianças, apesar dos intensos protocolos de tratamento multimodal envolvendo poliquimioterapia, cirurgia e radiação. Portanto, estratégias de tratamento inovadoras visando mecanismos moleculares específicos são urgentemente necessárias. Uma nova classe de compostos com atividades antitumorais promissoras são os inibidores da histona desacetilase (HDAC). HDACs são enzimas chave envolvidas na regulação da estrutura da cromatina e função de várias proteínas, e atividades aberrantes de HDACs são encontradas em muitas células cancerígenas. A inibição farmacológica de HDACs causa parada do ciclo celular, apoptose, diferenciação, inibição do crescimento clonogênico e efeitos antiangiogênicos em numerosas células cancerígenas. Além disso, uma atividade antitumoral promissora foi demonstrada em vários modelos de tumores pediátricos pré-clínicos, como neuroblastoma, meduloblastoma, glioblastoma, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, osteossarcoma, sarcoma de Ewing, ATRT e leucemia linfoblástica aguda. Vários inibidores de HDAC estão agora em ensaios clínicos de Fase I-III em pacientes adultos, demonstrando um bom perfil de segurança e atividade antineoplásica promissora. O primeiro desses compostos, o ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA, vorinostat, Zolinza), foi recentemente aprovado pelo FDA para o tratamento de linfoma cutâneo de células T refratário. O vorinostat mostrou farmacocinética linear, boa biodisponibilidade oral e uma ampla gama de atividade antitumoral em um ensaio clínico de Fase I incluindo 73 pacientes adultos com tumor recidivante. Os níveis plasmáticos máximos determinados situaram-se no intervalo de 658±439 ng/ml (correspondente a 2,5±1,7 µM). Nessas concentrações, efeitos antitumorais em células de câncer pediátrico e leucemias foram documentados in vitro. Além disso, o vorinostat atravessa a barreira hematoencefálica em camundongos, tornando-o um composto adequado para o tratamento de tumores cerebrais.
O objetivo deste estudo é definir uma recomendação de dose de vorinostat em oncologia pediátrica, determinar a farmacocinética do vorinostat em crianças, determinar as taxas de resposta, segurança e viabilidade. O projeto é um estudo aberto e multicêntrico de Fase I/II. Serão incluídas crianças e adolescentes (3-18 anos) com tumor sólido recidivante ou refratário à terapia, linfoma ou leucemia seguindo protocolos de tratamento padrão em oncologia pediátrica. 50 pacientes serão recrutados ao longo de 2 anos. Vorinostat será tomado por via oral uma vez por dia em regime ambulatorial e a dose será aumentada até que a dose individual máxima tolerada seja estabelecida. Essa dose será então aplicada por 3 meses, quando será avaliada a resposta do tumor. Os pacientes sem progressão na avaliação da primeira resposta continuarão o tratamento por no máximo 9 meses. Após o final do tratamento (EOT), as avaliações de acompanhamento serão realizadas por 3 meses. Estudos farmacocinéticos serão realizados em plasma e em amostras opcionais de líquido cefalorraquidiano. Biomarcadores (BMP4, IL-6, indução de IL10 após tratamento com Vorinostat, acetilação de histonas basais, HDACs e H23B em amostras tumorais arquivadas) serão determinados e correlacionados com a resposta ao tratamento.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Augsburg, Alemanha, 86156
- Childrens's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
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Bremen, Alemanha, 28205
- Prof. Hess Childrens's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
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Essen, Alemanha, 45122
- University Childrens's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
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Freiburg, Alemanha, 79106
- University Children's Hospital, Clinic IV
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Hamburg, Alemanha, 20246
- Department of Pediatric Oncology and Hematology University Hospital Eppendorf (UKE)
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Hannover, Alemanha, 30625
- University Children's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology, MHH
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Jena, Alemanha, 07743
- University Childrens's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
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Köln, Alemanha, 50937
- University Children's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
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Münster, Alemanha, 48149
- Department of Pediatric Oncology and Hematology University Children's Hospital
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BW
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Heidelberg, BW, Alemanha, 69198
- Clinic for Pediatric Oncology, Hematology, Immunology and Clinical Cooperation Unit Pediatric Oncology
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Crianças e adolescentes (3-18 anos) com tumor sólido recidivante ou refratário à terapia, linfoma ou leucemia seguindo protocolos padrão de primeira linha ou recaída em oncologia pediátrica
- Diagnóstico confirmado por um dos Centros de Referência Patológica, Radiológica ou de Estudos reconhecidos pelo GPOH
- Nenhum outro tratamento antineoplásico simultâneo ou radiação durante o estudo e 1 mês antes da inscrição
- Condição geral suficiente (Pontuação de Lansky > 50%)
- Expectativa de vida > 3 meses
- Enzimas hepáticas (ALT ou AST) < 5x limite superior do valor normal de referência, bilirrubina e creatinina < 3x limite superior do valor normal de referência
- Tumores sólidos: leucócitos > 2000/µl, trombócitos > 50.000/µl e função adequada da medula óssea para permitir avaliações de toxicidade hematopoiética
- Nenhuma toxicidade CTC grau 3 ou 4 de tratamentos anteriores
- ECG normal
- Consentimento informado por escrito dos representantes legais e do paciente se o paciente for capaz de entender a situação do estudo e dar consentimento (deve estar disponível antes da inscrição no estudo)
- As mulheres com potencial para engravidar concordam em usar métodos contraceptivos adequados ou abster-se de atividades heterossexuais durante o estudo, começando na Visita 1.
- Paciente do sexo masculino sexualmente ativo concorda em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo
- Tumores sólidos: atividade mensurável da doença de acordo com os critérios RECIST
Critério de exclusão:
- História de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar
- Gravidez e lactação
- Paciente com tratamentos concomitantes e/ou tratamento antineoplásico, como quimioterapia, imunoterapia e terapia de diferenciação, outra terapia direcionada, radiação. O uso de ácido valpróico como terapia antiepiléptica prévia é permitido com um período de washout de 30 dias.
- Exposição prévia a Inibidores de Histona Desacetilase
- Infecção ativa conhecida por HBV, HCV ou HIV
- Paciente com tratamentos concomitantes como âmbar [Hypericum perforatum], extratos de plantas, vitaminas e outros compostos antioxidantes
- Participação em outros ensaios clínicos ou período de observação de ensaios concorrentes, respectivamente
- O paciente não consegue engolir a suspensão ou cápsulas de vorinostat
- Paciente em uso de anticoagulantes derivados da cumarina
- Qualquer outro medicamento que possa acentuar os efeitos adversos conhecidos dependentes da dose do medicamento do estudo, por exemplo, depressão da medula óssea ou prolongamento do intervalo QT
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Determinar uma dose segura recomendada (SDR) para a aplicação de rotina de vorinostat oral (envolvendo escalonamento de dose) em crianças e adolescentes (3-18 anos) com tumor sólido recidivante/refratário, linfoma ou leucemia.
Prazo: Depois de encontrar o MTD individual, essa dose será aplicada por 3 meses. Os pacientes sem progressão na avaliação da primeira resposta continuarão o tratamento por no máximo 9 meses.
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Um SDR é definido como a dose mais alta sem toxicidade ≥ grau 3 de acordo com os critérios CTC (Dose Limiting Toxicity) em não mais de 1/50 pacientes neste estudo. A Toxicidade Limitante de Dose (DLT) é definida como qualquer toxicidade de grau 3 ou 4 de acordo com o CTCAE versão 4.0 e julgada pelo investigador como definitivamente, provavelmente ou possivelmente relacionada ao medicamento do estudo. No entanto, todos os DLTs estarão sujeitos a uma segunda avaliação pelo Investigador Coordenador ou por uma pessoa designada. |
Depois de encontrar o MTD individual, essa dose será aplicada por 3 meses. Os pacientes sem progressão na avaliação da primeira resposta continuarão o tratamento por no máximo 9 meses.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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farmacocinética
Prazo: d 8, quando a dose máxima tolerada (MTD) é atingida e após 3 meses de tratamento em MTD
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Quantificação da concentração de vorinostat por espectrometria de massa e enzimaticamente (AUC, Cmax, Cmin, tmax, Clearance e t1/2). O estudo farmacocinético investigará a correlação entre a dose administrada, a concentração plasmática, as concentrações no LCR, a inibição intracelular da atividade de HDAC e os polimorfismos da glucuronosiltransferase, bem como as respostas e toxicidades observadas ao tratamento. Adicionalmente: Atividade HDAC intracelular em leucócitos usando um ensaio enzimático baseado em fluorescência |
d 8, quando a dose máxima tolerada (MTD) é atingida e após 3 meses de tratamento em MTD
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eficácia antitumoral
Prazo: três meses após o início do tratamento com o MTD individual
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eficácia antitumoral do vorinostat medida pela taxa de resposta ao tratamento
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três meses após o início do tratamento com o MTD individual
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associação da atividade inibidora da histona desacetilase (HDAC) com a dose administrada, toxicidade e resposta ao tratamento
Prazo: d8, após atingir o MTD e após 3 meses de tratamento no MTD
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As concentrações intracelulares de vorinostat e a inibição do alvo farmacológico (HDAC) em leucócitos periféricos serão determinadas como um parâmetro substituto farmacodinâmico.
O último ensaio é baseado na conversão de um substrato de acetil fluorigênico pela atividade enzimática de HDACs que é especificamente inibida pelo vorinostat de uma maneira dependente da concentração.
O desempenho do ensaio em amostras de plasma de pacientes foi validado de acordo com as recomendações da FDA "Guidance for Industry Bioanalytical Method Validation".
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d8, após atingir o MTD e após 3 meses de tratamento no MTD
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segurança
Prazo: durante o aumento da dose e durante 3 meses de tratamento em MTD todas as semanas; durante o prolongamento do tratamento e acompanhamento a cada duas semanas
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A análise das avaliações de segurança incluirá resumos das seguintes categorias de dados de segurança e tolerabilidade coletados para cada sujeito:
As frequências de pacientes com pelo menos um EA serão exibidas. A gravidade dos EAs será classificada de acordo com o CTCAEv4.0. Tabelas resumidas apresentarão o número de pacientes observados com EAs, as porcentagens correspondentes e IC 95%. |
durante o aumento da dose e durante 3 meses de tratamento em MTD todas as semanas; durante o prolongamento do tratamento e acompanhamento a cada duas semanas
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duração da resposta em pacientes responsivos
Prazo: a cada 3 meses até a progressão do tumor
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RM e MIBG (no caso de neuroblastoma)
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a cada 3 meses até a progressão do tumor
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Olaf Witt, Prof. Dr., University Hospital Heidelberg and German Cancer Research Center (DKFZ)
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- van Tilburg CM, Milde T, Witt R, Ecker J, Hielscher T, Seitz A, Schenk JP, Buhl JL, Riehl D, Fruhwald MC, Pekrun A, Rossig C, Wieland R, Flotho C, Kordes U, Gruhn B, Simon T, Linderkamp C, Sahm F, Taylor L, Freitag A, Burhenne J, Foerster KI, Meid AD, Pfister SM, Karapanagiotou-Schenkel I, Witt O. Phase I/II intra-patient dose escalation study of vorinostat in children with relapsed solid tumor, lymphoma, or leukemia. Clin Epigenetics. 2019 Dec 10;11(1):188. doi: 10.1186/s13148-019-0775-1.
- Witt O, Milde T, Deubzer HE, Oehme I, Witt R, Kulozik A, Eisenmenger A, Abel U, Karapanagiotou-Schenkel I. Phase I/II intra-patient dose escalation study of vorinostat in children with relapsed solid tumor, lymphoma or leukemia. Klin Padiatr. 2012 Oct;224(6):398-403. doi: 10.1055/s-0032-1323692. Epub 2012 Aug 22.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Linfoma
- Leucemia
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Inibidores da Histona Desacetilase
- Vorinostat
Outros números de identificação do estudo
- NCT-2007-11-02-1004
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