Zolinza/vorinostat i Barn med tilbakefall av solid svulst, lymfom eller leukemi - Klinisk prøveregister

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Barn med tilbakefall av solid svulst, lymfom eller leukemi

Intervensjon / Behandling

Legemiddel: zolinza/vorinostat

Detaljert beskrivelse

Tilbakefallende eller progressive solide svulster og leukemier har en svært dårlig prognose hos barn til tross for intense multimodale behandlingsprotokoller som involverer polykjemoterapi, kirurgi og stråling. Derfor er det påtrengende behov for innovative behandlingsstrategier rettet mot spesifikke molekylære mekanismer. En ny klasse av forbindelser med lovende anti-tumoral aktivitet er histon deacetylase (HDAC)-hemmere. HDAC-er er nøkkelenzymer involvert i regulering av kromatinstrukturen og funksjonen til flere proteiner, og avvikende aktiviteter til HDAC-er finnes i mange kreftceller. Farmakologisk hemming av HDAC forårsaker cellesyklusstans, apoptose, differensiering, hemming av klonogen vekst og anti-angiogene effekter i en rekke kreftceller. I tillegg har lovende antitumoral aktivitet blitt vist i flere prekliniske pediatriske tumormodeller som nevroblastom, medulloblastom, glioblastom, retinoblastom, rabdomyosarkom, osteosarkom, Ewings sarkom, ATRT og akutt lymfatisk leukemi. Flere HDAC-hemmere er nå i fase I-III kliniske studier på voksne pasienter som viser en god sikkerhetsprofil og lover antineoplastisk aktivitet. Den første av disse forbindelsene, suberoylanilid hydroksamsyre (SAHA, vorinostat, Zolinza), ble nylig godkjent av FDA for behandling av refraktær kutant T-celle lymfom. Vorinostat viste lineær farmakokinetikk, god oral biotilgjengelighet og et bredt spekter av antitumoraktivitet i en fase I klinisk studie inkludert 73 voksne pasienter med residiverende tumor. De bestemte maksimale plasmanivåene var i området 658±439 ng/ml (tilsvarende 2,5±1,7 µM). Ved disse konsentrasjonene er antitumoreffekter på kreftceller hos barn og leukemier dokumentert in vitro. Videre passerer vorinostat blod-hjernebarrieren hos mus, og gjør det dermed til en egnet forbindelse for behandling av hjernesvulster.

Målet med denne studien er å definere en doseanbefaling av vorinostat i pediatrisk onkologi, for å bestemme farmakokinetikken til vorinostat hos barn, bestemme responsrater, sikkerhet og gjennomførbarhet. Designet er en åpen, multisenter fase I/II-studie. Barn og ungdom (3-18 år) med residiverende eller terapirefraktær solid tumor, lymfom eller leukemi etter standard behandlingsprotokoller innen pediatrisk onkologi vil bli inkludert. 50 pasienter skal rekrutteres over 2 år. Vorinostat tas oralt én gang daglig på poliklinisk basis, og dosen vil bli eskalert inntil den individuelle maksimalt tolererte dosen er etablert. Denne dosen vil deretter brukes i 3 måneder, når tumorrespons vil bli evaluert. Pasienter uten progresjon ved første responsevaluering vil fortsette behandlingen i maksimalt 9 måneder. Etter endt behandling (EOT) vil oppfølgingsevalueringer bli utført i 3 måneder. Farmakokinetiske studier vil bli utført i plasma, og i valgfrie cerebrospinalvæskeprøver. Biomarkører (BMP4, IL-6, IL10 induksjon etter Vorinostat-behandling, basal histonacetylering, HDAC og H23B i arkiverte tumorprøver) vil bli bestemt og korrelert med behandlingsrespons.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

50

Fase

Fase 2
Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

Tyskland
- - Augsburg, Tyskland, 86156
    - Childrens's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
  - Bremen, Tyskland, 28205
    - Prof. Hess Childrens's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
  - Essen, Tyskland, 45122
    - University Childrens's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
  - Freiburg, Tyskland, 79106
    - University Children's Hospital, Clinic IV
  - Hamburg, Tyskland, 20246
    - Department of Pediatric Oncology and Hematology University Hospital Eppendorf (UKE)
  - Hannover, Tyskland, 30625
    - University Children's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology, MHH
  - Jena, Tyskland, 07743
    - University Childrens's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
  - Köln, Tyskland, 50937
    - University Children's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
  - Münster, Tyskland, 48149
    - Department of Pediatric Oncology and Hematology University Children's Hospital
- BW
  - Heidelberg, BW, Tyskland, 69198
    - Clinic for Pediatric Oncology, Hematology, Immunology and Clinical Cooperation Unit Pediatric Oncology

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

3 år til 18 år (VOKSEN, BARN)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

Barn og ungdom (3-18 år) med residiverende eller terapirefraktær solid svulst, lymfom eller leukemi etter standard førstelinje- eller tilbakefallsprotokoller i pediatrisk onkologi
Diagnose bekreftet av et av de patologiske, radiologiske eller studiereferansesentrene anerkjent av GPOH
Ingen annen samtidig antineoplastisk behandling eller stråling i løpet av studien og 1 måned før påmelding
Tilstrekkelig allmenntilstand (Lansky Score >50 %)
Forventet levealder > 3 måneder
Leverenzymer (ALT eller AST) < 5x øvre grense for normal referanseverdi, bilirubin og kreatinin < 3x øvre grense for normal referanseverdi
Solide svulster: leukocytter > 2000/µl, trombocytter > 50.000/µl og tilstrekkelig benmargsfunksjon for å tillate evalueringer av hematopoetisk toksisitet
Ingen CTC grad 3 eller 4 toksisitet fra tidligere behandlinger
Normalt EKG
Skriftlig informert samtykke fra de juridiske representantene og pasienten dersom pasienten er i stand til å forstå studiesituasjonen og gi samtykke (må være tilgjengelig før påmelding til prøven)
Kvinner i fertil alder samtykker i å bruke adekvat prevensjon eller å avstå fra heteroseksuell aktivitet gjennom hele studien, fra og med besøk 1.
Seksuelt aktive mannlige pasienter samtykker i å bruke en adekvat prevensjonsmetode under studiens varighet
Solide svulster: målbar sykdomsaktivitet i henhold til RECIST-kriterier

Ekskluderingskriterier:

Anamnese med dyp venetrombose eller lungeemboli
Graviditet og amming
Pasient med samtidig behandling og/eller antineoplastisk behandling som kjemoterapi, immunterapi og differensieringsterapi, annen målrettet behandling, stråling. Bruk av valproinsyre som tidligere antiepileptisk behandling er tillatt med en utvaskingsperiode på 30 dager.
Tidligere eksponering for histondeacetylasehemmere
Kjent aktiv HBV-, HCV- eller HIV-infeksjon
Pasient med samtidig behandlinger som rav [Hypericum perforatum], planteekstrakter, vitaminer og andre antioksidative forbindelser
Deltakelse i andre kliniske studier eller observasjonsperiode for konkurrerende studier, henholdsvis
Pasienten er ikke i stand til å svelge vorinostat suspensjon eller kapsler
Pasient på kumarinderivater av antikoagulantia
Enhver annen medisin som kan fremheve kjente doseavhengige bivirkninger av studiemedikamentet, for eksempel benmargsdepresjon eller QT-forlengelse

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

Primært formål: BEHANDLING
Tildeling: NA
Intervensjonsmodell: SINGLE_GROUP
Masking: INGEN

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål	Tiltaksbeskrivelse	Tidsramme
For å bestemme en sikker dose anbefalt (SDR) for rutinemessig bruk av oral vorinostat (involverende doseøkning) hos barn og ungdom (3-18 år) med residiverende/refraktær solid tumor, lymfom eller leukemi. Tidsramme: Etter å ha funnet den individuelle MTD vil denne dosen brukes i 3 måneder. Pasienter uten progresjon ved første responsevaluering vil fortsette behandlingen i maksimalt 9 måneder.	En SDR er definert som den høyeste dosen uten ≥ grad 3 toksisitet i henhold til CTC-kriterier (Dose Limiting Toxicity) hos ikke mer enn 1/50 pasienter i denne studien. Dosebegrensende toksisitet (DLT) er definert som enhver grad 3 eller 4 toksisitet i henhold til CTCAE versjon 4.0 og bedømt av etterforskeren som definitivt, sannsynlig eller mulig relatert til studiemedikamentet. Imidlertid vil alle DLT-er bli gjenstand for en ny vurdering av den koordinerende etterforskeren eller en utpekt person.	Etter å ha funnet den individuelle MTD vil denne dosen brukes i 3 måneder. Pasienter uten progresjon ved første responsevaluering vil fortsette behandlingen i maksimalt 9 måneder.

Sekundære resultatmål

Resultatmål	Tiltaksbeskrivelse	Tidsramme
farmakokinetikk Tidsramme: d 8, når maksimal tolerert dose (MTD) er nådd og etter 3 måneders behandling ved MTD	Kvantifisering av vorinostatkonsentrasjon ved massespektrometri og enzymatisk (AUC, Cmax, Cmin, tmax, Clearance og t1/2). Den farmakokinetiske studien vil undersøke korrelasjonen mellom administrert dose, plasmakonsentrasjon, CSF-konsentrasjoner, intracellulær hemming av HDAC-aktivitet og glukuronosyltransferasepolymorfismer samt observerte behandlingsresponser og toksisiteter. I tillegg: Intracellulær HDAC-aktivitet i leukocytter ved bruk av en fluorescensbasert enzymatisk analyse	d 8, når maksimal tolerert dose (MTD) er nådd og etter 3 måneders behandling ved MTD
antitumor effektivitet Tidsramme: tre måneder etter behandlingsstart med den enkelte MTD	antitumoreffektivitet av vorinostat målt ved behandlingsresponsrate	tre måneder etter behandlingsstart med den enkelte MTD
assosiasjon av histon-deacetylase (HDAC)-hemmende aktivitet med administrert dose, toksisitet og behandlingsrespons Tidsramme: d8, etter å ha nådd MTD og etter 3 måneders behandling ved MTD	Intracellulære vorinostatkonsentrasjoner og farmakologisk mål (HDAC) hemming i perifere leukocytter vil bli bestemt som en farmakodynamisk surrogatparameter. Den sistnevnte analysen er basert på omdannelse av et fluorogent acetylsubstrat ved den enzymatiske aktiviteten til HDAC som er spesifikt inhibert av vorinostat på en konsentrasjonsavhengig måte. Ytelsen til analysen i pasientplasmaprøver er validert i henhold til FDA-anbefalingene "Guidance for Industry Bioanalytical Method Validation".	d8, etter å ha nådd MTD og etter 3 måneders behandling ved MTD
sikkerhet Tidsramme: under doseeskalering og i løpet av 3 måneders behandling ved MTD hver uke; under forlengelse av behandlingen og oppfølging annenhver uke	Analysen av sikkerhetsvurderinger vil inkludere sammendrag av følgende kategorier av sikkerhets- og tolerabilitetsdata samlet inn for hvert emne: Narkotikaeksponering(er) Uønskede hendelser (AE og SAE, AE som fører til tilbaketrekning) Kliniske laboratorieundersøkelser Hemodynamikk (vitale tegn) EKG-undersøkelser Frekvenser for pasienter som opplever minst én AE vil bli vist. Alvorlighetsgraden av bivirkningene vil bli gradert i henhold til CTCAEv4.0. Sammendragstabeller vil presentere antall pasienter observert med AE, tilsvarende prosenter og 95 % KI.	under doseeskalering og i løpet av 3 måneders behandling ved MTD hver uke; under forlengelse av behandlingen og oppfølging annenhver uke
varighet av respons hos responderende pasienter Tidsramme: hver 3. måned frem til progresjon av svulsten	MR og MIBG (ved nevroblastom)	hver 3. måned frem til progresjon av svulsten

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Center for Tumor Diseases, Heidelberg

Samarbeidspartnere

Merck Sharp & Dohme LLC

University Hospital Heidelberg

Etterforskere

Hovedetterforsker: Olaf Witt, Prof. Dr., University Hospital Heidelberg and German Cancer Research Center (DKFZ)

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (FAKTISKE)

1. mars 2012

Primær fullføring (FAKTISKE)

24. mars 2017

Studiet fullført (FAKTISKE)

24. mars 2017

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

3. august 2011

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

23. august 2011

Først lagt ut (ANSLAG)

24. august 2011

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)

11. april 2018

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

10. april 2018

Sist bekreftet

1. april 2018

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

NCT-2007-11-02-1004

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Vorinostat hos barn

Fase I/II Intrapasient doseeskaleringsstudie av Vorinostat hos barn med residiverende solid svulst, lymfom eller leukemi