Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Worinostat u dzieci

10 kwietnia 2018 zaktualizowane przez: National Center for Tumor Diseases, Heidelberg

Badanie fazy I/II wewnątrz pacjenta ze zwiększaniem dawki worinostatu u dzieci z nawrotem guza litego, chłoniakiem lub białaczką

Celem pracy jest określenie zaleceń dotyczących dawkowania worinostatu w onkologii dziecięcej, określenie farmakokinetyki worinostatu u dzieci, określenie odsetka odpowiedzi, bezpieczeństwa i wykonalności.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Nawracające lub postępujące guzy lite i białaczki mają bardzo złe rokowanie u dzieci pomimo intensywnych multimodalnych protokołów leczenia obejmujących polichemioterapię, chirurgię i radioterapię. Dlatego pilnie potrzebne są innowacyjne strategie leczenia ukierunkowane na określone mechanizmy molekularne. Nową klasą związków o obiecujących działaniach przeciwnowotworowych są inhibitory deacetylazy histonowej (HDAC). HDAC są kluczowymi enzymami zaangażowanymi w regulację struktury chromatyny i funkcji kilku białek, a nieprawidłową aktywność HDAC stwierdza się w wielu komórkach nowotworowych. Farmakologiczne hamowanie HDAC powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego, apoptozę, różnicowanie, zahamowanie wzrostu klonogennego i działanie antyangiogenne w wielu komórkach nowotworowych. Ponadto obiecujące działanie przeciwnowotworowe wykazano w kilku przedklinicznych modelach nowotworów u dzieci, takich jak nerwiak niedojrzały, rdzeniak, glejak, siatkówczak, mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy, kostniakomięsak, mięsak Ewinga, ATRT i ostra białaczka limfoblastyczna. Kilka inhibitorów HDAC znajduje się obecnie w badaniach klinicznych fazy I-III u dorosłych pacjentów, wykazując dobry profil bezpieczeństwa i obiecującą aktywność przeciwnowotworową. Pierwszy z tych związków, suberoiloanilidowy kwas hydroksamowy (SAHA, vorinostat, Zolinza), został niedawno zatwierdzony przez FDA do leczenia opornego skórnego chłoniaka T-komórkowego. Worinostat wykazał liniową farmakokinetykę, dobrą biodostępność po podaniu doustnym i szeroki zakres działania przeciwnowotworowego w badaniu klinicznym fazy I obejmującym 73 dorosłych pacjentów z nawrotem choroby nowotworowej. Oznaczone maksymalne poziomy w osoczu mieściły się w zakresie 658±439 ng/ml (co odpowiada 2,5±1,7 µM). Przy tych stężeniach udokumentowano in vitro działanie przeciwnowotworowe na komórki nowotworowe i białaczki u dzieci. Ponadto worinostat przenika przez barierę krew-mózg u myszy, dzięki czemu jest odpowiednim związkiem do leczenia guzów mózgu.

Celem pracy jest określenie zaleceń dotyczących dawkowania worinostatu w onkologii dziecięcej, określenie farmakokinetyki worinostatu u dzieci, określenie odsetka odpowiedzi, bezpieczeństwa i wykonalności. Projekt jest otwartym, wieloośrodkowym badaniem fazy I/II. Uwzględnione zostaną dzieci i młodzież (3-18 lat) z nawrotem lub opornym na leczenie guzem litym, chłoniakiem lub białaczką po zastosowaniu standardowych protokołów leczenia w onkologii dziecięcej. W ciągu 2 lat zostanie zrekrutowanych 50 pacjentów. Vorinostat będzie przyjmowany doustnie raz dziennie w warunkach ambulatoryjnych, a dawka będzie zwiększana do momentu ustalenia indywidualnej maksymalnej tolerowanej dawki. Ta dawka będzie następnie stosowana przez 3 miesiące, kiedy to zostanie oceniona odpowiedź guza. Pacjenci bez progresji w pierwszej ocenie odpowiedzi będą kontynuować leczenie maksymalnie przez 9 miesięcy. Po zakończeniu leczenia (EOT) oceny kontrolne będą przeprowadzane przez 3 miesiące. Badania farmakokinetyczne zostaną przeprowadzone w osoczu i opcjonalnych próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego. Biomarkery (indukcja BMP4, IL-6, IL10 po leczeniu Vorinostatem, podstawowa acetylacja histonów, HDAC i H23B w zarchiwizowanych próbkach guza) zostaną określone i skorelowane z odpowiedzią na leczenie.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

50

Faza

  • Faza 2
  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Niemcy
      • Augsburg, Niemcy, 86156
        • Childrens's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
      • Bremen, Niemcy, 28205
        • Prof. Hess Childrens's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
      • Essen, Niemcy, 45122
        • University Childrens's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
      • Freiburg, Niemcy, 79106
        • University Children's Hospital, Clinic IV
      • Hamburg, Niemcy, 20246
        • Department of Pediatric Oncology and Hematology University Hospital Eppendorf (UKE)
      • Hannover, Niemcy, 30625
        • University Children's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology, MHH
      • Jena, Niemcy, 07743
        • University Childrens's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
      • Köln, Niemcy, 50937
        • University Children's Hospital, Pediatric Oncology and Hematology
      • Münster, Niemcy, 48149
        • Department of Pediatric Oncology and Hematology University Children's Hospital
    • BW
      • Heidelberg, BW, Niemcy, 69198
        • Clinic for Pediatric Oncology, Hematology, Immunology and Clinical Cooperation Unit Pediatric Oncology

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

3 lata do 18 lat (DOROSŁY, DZIECKO)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Dzieci i młodzież (3-18 lat) z nawrotem lub opornym na leczenie guzem litym, chłoniakiem lub białaczką zgodnie ze standardowymi protokołami pierwszego rzutu lub nawrotu w onkologii dziecięcej
  • Diagnoza potwierdzona przez jeden z Patologicznych, Radiologicznych lub Studyjnych Ośrodków Referencyjnych uznanych przez GPOH
  • Żadne inne jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe lub radioterapia podczas badania i 1 miesiąc przed włączeniem
  • Dostateczny stan ogólny (wynik Lansky'ego >50%)
  • Oczekiwana długość życia > 3 miesiące
  • Enzymy wątrobowe (ALT lub AST) <5x górna granica normy, bilirubina i kreatynina <3x górna granica normy
  • Guzy lite: leukocyty > 2000/µl, trombocyty > 50 000/µl i odpowiednia czynność szpiku kostnego pozwalająca na ocenę toksyczności hematopoetycznej
  • Brak toksyczności CTC stopnia 3 lub 4 z poprzednich zabiegów
  • Normalne EKG
  • Pisemna świadoma zgoda przedstawicieli prawnych i pacjenta, jeśli pacjent jest w stanie zrozumieć sytuację badania i wyrazić zgodę (musi być dostępna przed włączeniem do badania)
  • Kobiety w wieku rozrodczym zgadzają się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji lub powstrzymanie się od aktywności heteroseksualnej przez cały okres badania, począwszy od Wizyty 1.
  • Aktywny seksualnie mężczyzna wyraża zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji w czasie trwania badania
  • Guzy lite: mierzalna aktywność choroby według kryteriów RECIST

Kryteria wyłączenia:

  • Historia zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej
  • Ciąża i laktacja
  • Pacjent z równoczesnym leczeniem i/lub leczeniem przeciwnowotworowym, takim jak chemioterapia, immunoterapia i terapia różnicująca, inna terapia celowana, radioterapia. Dopuszcza się stosowanie kwasu walproinowego jako wcześniejszej terapii przeciwpadaczkowej z 30-dniowym okresem wypłukiwania.
  • Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory deacetylazy histonowej
  • Znane czynne zakażenie HBV, HCV lub HIV
  • Pacjent z towarzyszącymi zabiegami, takimi jak bursztyn [Hypericum perforatum], ekstrakty roślinne, witaminy i inne związki przeciwutleniające
  • odpowiednio udział w innych badaniach klinicznych lub okres obserwacji konkurencyjnych badań
  • Pacjent nie jest w stanie połknąć zawiesiny lub kapsułek worinostatu
  • Pacjent przyjmujący antykoagulanty pochodne kumaryny
  • Wszelkie inne leki, które mogą nasilać znane, zależne od dawki działania niepożądane badanego leku, na przykład zahamowanie czynności szpiku kostnego lub wydłużenie odstępu QT

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: LECZENIE
  • Przydział: NA
  • Model interwencyjny: POJEDYNCZA_GRUPA
  • Maskowanie: NIC

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Określenie zalecanej bezpiecznej dawki (SDR) do rutynowego podawania doustnego worinostatu (obejmującego zwiększanie dawki) u dzieci i młodzieży (3-18 lat) z nawrotowym/opornym na leczenie guzem litym, chłoniakiem lub białaczką.
Ramy czasowe: Po znalezieniu indywidualnego MTD dawka ta będzie stosowana przez 3 miesiące. Pacjenci bez progresji w pierwszej ocenie odpowiedzi będą kontynuować leczenie maksymalnie przez 9 miesięcy.

SDR definiuje się jako najwyższą dawkę bez toksyczności stopnia ≥ 3 według kryteriów CTC (toksyczność ograniczająca dawkę) u nie więcej niż 1/50 pacjentów w tym badaniu.

Toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) jest zdefiniowana jako toksyczność stopnia 3 lub 4 zgodnie z wersją 4.0 CTCAE i oceniona przez badacza jako zdecydowanie, prawdopodobnie lub prawdopodobnie związana z badanym lekiem.

Jednak wszystkie DLT będą podlegać drugiej ocenie przez badacza koordynującego lub wyznaczoną osobę.
Po znalezieniu indywidualnego MTD dawka ta będzie stosowana przez 3 miesiące. Pacjenci bez progresji w pierwszej ocenie odpowiedzi będą kontynuować leczenie maksymalnie przez 9 miesięcy.

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
farmakokinetyka
Ramy czasowe: d 8, po osiągnięciu maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) i po 3 miesiącach leczenia przy MTD

Oznaczenie ilościowe stężenia worinostatu metodą spektrometrii masowej i enzymatycznej (AUC, Cmax, Cmin, tmax, klirens i t1/2).

W badaniu farmakokinetycznym zbadana zostanie korelacja między podaną dawką, stężeniem w osoczu, stężeniem w płynie mózgowo-rdzeniowym, wewnątrzkomórkowym hamowaniem aktywności HDAC i polimorfizmami glukuronylotransferazy, a także obserwowanymi odpowiedziami na leczenie i toksycznością.

Dodatkowo: wewnątrzkomórkowa aktywność HDAC w leukocytach przy użyciu testu enzymatycznego opartego na fluorescencji
d 8, po osiągnięciu maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) i po 3 miesiącach leczenia przy MTD
skuteczność przeciwnowotworowa
Ramy czasowe: trzy miesiące po rozpoczęciu leczenia indywidualnym MTD
skuteczność przeciwnowotworowa worinostatu mierzona odsetkiem odpowiedzi na leczenie
trzy miesiące po rozpoczęciu leczenia indywidualnym MTD
związek aktywności hamującej deacetylazę histonową (HDAC) z podaną dawką, toksycznością i odpowiedzią na leczenie
Ramy czasowe: d8, po osiągnięciu MTD i po 3 miesiącach leczenia w MTD
Stężenia wewnątrzkomórkowe worinostatu i hamowanie celu farmakologicznego (HDAC) w obwodowych leukocytach zostaną określone jako zastępczy parametr farmakodynamiczny. Ten ostatni test opiera się na konwersji fluorogennego substratu acetylowego przez aktywność enzymatyczną HDAC, która jest specyficznie hamowana przez worinostat w sposób zależny od stężenia. Wydajność testu w próbkach osocza pacjentów została zwalidowana zgodnie z zaleceniami FDA „Guidance for Industry Bioanalytical Method Validation”.
d8, po osiągnięciu MTD i po 3 miesiącach leczenia w MTD
bezpieczeństwo
Ramy czasowe: podczas zwiększania dawki i podczas 3-miesięcznego leczenia w MTD co tydzień; podczas przedłużania leczenia i obserwacji co drugi tydzień

Analiza ocen bezpieczeństwa będzie obejmować podsumowania następujących kategorii danych dotyczących bezpieczeństwa i tolerancji zebranych dla każdego podmiotu:

  • Ekspozycja na lek
  • Zdarzenia niepożądane (AE i SAE, AE prowadzące do odstawienia)
  • Kliniczne badania laboratoryjne
  • Hemodynamika (oznaki życiowe)
  • Badania EKG

Zostaną wyświetlone częstości występowania pacjentów, u których wystąpiło co najmniej jedno AE. Nasilenie zdarzeń niepożądanych zostanie ocenione zgodnie z CTCAEv4.0. Tabele podsumowujące przedstawią liczbę pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane, odpowiadające im wartości procentowe i 95% przedział ufności.
podczas zwiększania dawki i podczas 3-miesięcznego leczenia w MTD co tydzień; podczas przedłużania leczenia i obserwacji co drugi tydzień
czas trwania odpowiedzi u odpowiadających pacjentów
Ramy czasowe: co 3 miesiące do progresji guza
MRI i MIBG (w przypadku nerwiaka niedojrzałego)
co 3 miesiące do progresji guza

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

National Center for Tumor Diseases, Heidelberg

Współpracownicy

Merck Sharp & Dohme LLC
University Hospital Heidelberg

Śledczy

  • Główny śledczy: Olaf Witt, Prof. Dr., University Hospital Heidelberg and German Cancer Research Center (DKFZ)

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (RZECZYWISTY)

1 marca 2012

Zakończenie podstawowe (RZECZYWISTY)

24 marca 2017

Ukończenie studiów (RZECZYWISTY)

24 marca 2017

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

3 sierpnia 2011

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

23 sierpnia 2011

Pierwszy wysłany (OSZACOWAĆ)

24 sierpnia 2011

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (RZECZYWISTY)

11 kwietnia 2018

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

10 kwietnia 2018

Ostatnia weryfikacja

1 kwietnia 2018

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • NCT-2007-11-02-1004

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj