Vorinostat lapsille

Uusiutuneilla tai progressiivisilla kiinteillä kasvaimilla ja leukemioilla on erittäin huono ennuste lapsilla huolimatta intensiivisistä multimodaalisista hoitomenetelmistä, joihin sisältyy polykemoterapiaa, leikkausta ja säteilyä. Siksi tarvitaan kiireellisesti innovatiivisia hoitostrategioita, jotka kohdistuvat tiettyihin molekyylimekanismeihin. Uusi luokka yhdisteitä, joilla on lupaavia kasvainten vastaisia ​​vaikutuksia, ovat histonideasetylaasi (HDAC) -inhibiittorit. HDAC:t ovat avainentsyymejä, jotka osallistuvat useiden proteiinien kromatiinirakenteen ja toiminnan säätelyyn, ja HDAC:iden poikkeavia aktiivisuuksia löytyy monista syöpäsoluista. HDAC:iden farmakologinen esto aiheuttaa solusyklin pysähtymistä, apoptoosia, erilaistumista, klonogeenisen kasvun estämistä ja antiangiogeenisiä vaikutuksia lukuisissa syöpäsoluissa. Lisäksi lupaava antitumoraalinen aktiivisuus on osoitettu useissa prekliinisissä lasten kasvainmalleissa, kuten neuroblastoomassa, medulloblastoomassa, glioblastoomassa, retinoblastoomassa, rabdomyosarkoomassa, osteosarkoomassa, Ewingin sarkoomassa, ATRT:ssä ja akuutissa lymfoblastisessa leukemiassa. Useat HDAC-estäjät ovat nyt vaiheen I-III kliinisissä tutkimuksissa aikuispotilailla, joilla on hyvä turvallisuusprofiili ja lupaava antineoplastinen vaikutus. Ensimmäinen näistä yhdisteistä, suberoyylianilidihydroksaamihappo (SAHA, vorinostat, Zolinza), hyväksyttiin äskettäin FDA:n toimesta tulenkestävän ihon T-solulymfooman hoitoon. Vorinostaatilla oli lineaarinen farmakokinetiikka, hyvä oraalinen hyötyosuus ja laaja valikoima kasvainten vastaisia ​​vaikutuksia faasin I kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 73 aikuista tuumoripotilasta. Määritetyt huipputasot plasmassa olivat alueella 658±439 ng/ml (vastaten 2,5±1,7 µM). Näillä pitoisuuksilla antituumorivaikutuksia lasten syöpäsoluihin ja leukemioihin on dokumentoitu in vitro. Lisäksi vorinostaatti läpäisee veri-aivoesteen hiirillä, mikä tekee siitä sopivan yhdisteen aivokasvainten hoitoon.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on määritellä vorinostaatin annossuositus lasten onkologiassa, määrittää vorinostaatin farmakokinetiikka lapsilla, määrittää vasteasteet, turvallisuus ja toteutettavuus. Suunnittelu on avoin, monikeskusvaiheen I/II kokeilu. Mukaan luetaan lapset ja nuoret (3–18-vuotiaat), joilla on uusiutunut tai hoitoon reagoimaton kiinteä kasvain, lymfooma tai leukemia lasten onkologian tavanomaisten hoitokäytäntöjen mukaisesti. 50 potilasta rekrytoidaan kahden vuoden aikana. Vorinostaattia otetaan suun kautta kerran vuorokaudessa avohoidossa ja annosta nostetaan, kunnes yksilöllinen suurin siedetty annos on määritetty. Tätä annosta käytetään sitten 3 kuukauden ajan, jolloin kasvaimen vaste arvioidaan. Potilaat, joilla ei ole etenemistä ensimmäisessä vastearvioinnissa, jatkavat hoitoa enintään 9 kuukauden ajan. Hoidon päätyttyä (EOT) suoritetaan seuranta-arviointeja 3 kuukauden ajan. Farmakokineettiset tutkimukset suoritetaan plasmassa ja valinnaisissa aivo-selkäydinnestenäytteissä. Biomarkkerit (BMP4, IL-6, IL10:n induktio Vorinostat-hoidon jälkeen, histonien perusasetylaatio, HDAC:t ja H23B arkistoiduissa kasvainnäytteissä) määritetään ja korreloidaan hoitovasteen kanssa.