てんかんにおけるまばたきとあくび：ドーパミンの役割 (BYE BYE DOPA)

特発性全般てんかんにおけるドーパミン作動薬の効果に関する臨床データはほとんどありません。 抗精神病薬（ドーパミン拮抗薬）が発作を悪化させるという一般的な観察は、ドーパミン作動薬が抗てんかん効果を有することを示唆しています。 しかし、これは、いくつかの限られた研究を除いて、明確に証明されたことはありません (Mervaala、1990; Quesney、1980、1981)。 最近では、ドーパミン作動性マーカー (Fluoro-Dopa、SCH23390、DAT) を使用した陽電子放出断層撮影 (PET) 調査により、いくつかのてんかん症候群におけるドーパミン作動性欠損が示されました。てんかん (Bouilleret 2008)、前頭葉てんかん (Fedi 2008)。 これらのデータは、てんかんにおけるドーパミン作動性神経伝達の関与に対する関心の更新を引き起こします。 動物研究からの実験データに基づいて (Deransart and Depaulis, 2002 を参照)、研究者らは、ドーパミン作動性応答の行動マーカーと神経生理学的マーカーを使用して、特発性全般てんかんにおけるドーパミン作動系の関与を調査する独自の研究を提案します。患者の活動が促進されます（睡眠不足後のEEGフォローアップ）。 このアプローチは、特発性全般てんかんにおけるスパイク波放電の制御における大脳基底核、より正確にはドーパミン作動性経路の関与に関する私たちの研究室で開発された概念に基づいています。

主な目的は、行動マーカーを使用してドーパミン作動性反応性を評価することです (つまり、 あくび) 低用量のアポモルヒネまたはプラセボのいずれかを注射した後、一致する健康な対照と比較した特発性全般てんかん患者における。 他のパラメーターは、二次結果として記録されます: 行動 (まばたき)、生化学 (プロラクチン、GH) および神経生理学 (スパイク波放電: SWD 評価) マーカー。 耐性を評価するために、安全パラメータが記録されます。

実験データ: ラットの欠神てんかんモデルにおける高ドーパミン応答。 80 年代後半以来、私たちの研究室は、さまざまな動物モデルでてんかん発作の発生を制御する内因性神経機構の存在を実証してきました。これは、大脳基底核がてんかんのリズム活動の同期を調節するという仮説に基づくシステムです (Depaulis 1994)。 GAERS (Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg, a valided model of notifications-epilepsy in rat) で実施された研究は、大脳基底核の主な出力構造 (すなわち、黒質網状部) の阻害が抗てんかん効果を有することを示した (Depaulis 1994 ; Deransart 1996)。 同様に、黒質網状部および視床下核の深部脳刺激は、発作を中断します (Vercueil 1998; Feddersen 2007)。 GAERSの全身および線条体内ドーパミメティック注射も発作を抑制しますが、アンタゴニストは発作を悪化させます（Warter et al、1988; Deransart et al。、2000）。 電気生理学的データは、欠神発作中および欠神発作の終了時に、DAニューロンの活動がそれぞれ減少および増加したことを示した(Lucking et al. 2002)。 D3 受容体転写産物の増加は、同系交配の非てんかん対照ラット (NEC) と比較して、成体 GAERS でも腹側線条体内で観察されました (Deransart et al. 2001)。 これらのデータは、てんかん表現型が完全に発達したGAERSのDAトーンの変化を示唆しています。 胎児の皮質発達における DA D3 神経伝達の重要な役割 (Levant B、1995) および DA 緊張の変調 (Nissbrandt et al., 1995; Gilbert et al., 1995; Kreiss et al., 1995) によると、研究者は、 GAERS で推定される DA トーンの障害が、自発的およびキンピロール誘発性のあくび行動の機能的変化と相関するかどうかを調査しました (Kurashima et al. 1995; Collins et al. 2005)。 したがって、GAERSにおけるドーパミン作動性緊張の増加の仮説は、薬理学とマイクロダイアリシスを使用して対処されました。 GAERS および NEC では、(i) 自発的およびキンピロール誘発性のあくび行動、および (ii) アンフェタミンおよび K+ によって誘発され、マイクロダイアリシスによって測定された側坐骨内ドーパミン含有量の変化が調査されました。 自発的なあくびは、NEC (5.4±1.2、n=8) および Wistar Harlan ラット (9.7±2.3、 n=7)。 キンピロール誘発性のあくびは、NEC (10.5±2.7) および Wistar-Harlan ラット (22.6±3.5) と比較して、GAERS (29.4±4.9) で有意に増加しました。 キンピロールは、GAERS の欠神発作の数も増加させました (+47.4±8.6%)。 NEC と比較すると、DA の基礎レベルは GAERS で 40% 低く、アンフェタミンと K+ は GAERS で細胞外ドーパミンのより高い増加をもたらしました。 GAERS におけるキンピロール誘発性あくびの増加は、D3 転写産物の過剰発現の原因である可能性があります。 NECと比較して、薬理学的操作後にGAERSで観察されたドーパミン伝達の応答性の増加は、GAERSの「高ドーパミン作動性」表現型を示唆しています。 全体として、これらのデータは、GAERSが欠神発作を制御するメカニズムの発達に関連している可能性のある障害のあるDAトーンを持っていることをサポートしています（Deransart et al、準備中）.

全体として、これらのデータは、特にドーパミン作動性神経伝達の影響下にある大脳基底核の相性の関与（「要求に応じて」）が、発作の終わりに大脳基底核の出力構造に記録された細胞外活動の急速な変化の根底にある可能性があることを示唆していますこのモデルでは (Deransart 2003)。 発作の制御におけるドーパミン作動系のそのような一過性機能は、発作が黒質の慢性的な高周波刺激を逃れるように見えるという事実に関する明らかな矛盾とも一致する可能性があります (Feddersen 2007)。 これらのデータは、特にてんかんにおけるドーパミン作動系の関与に関する動的な観点から、臨床的アプローチの再評価の必要性を強めています。

臨床データ:

• 特発性全般てんかんにおけるドーパミン作動系の関与。 抗精神病薬のようなドーパミン作動性拮抗薬への暴露は、患者がてんかん発作を示すリスクを高めます。 これらの治療がそのような悪化につながるメカニズムは不明のままであり、現在のところ、そのようなリスクを軽減するための薬理学的戦略はありません. 最近のデータは、いくつかのてんかん症候群におけるドーパミン作動性経路の関与を示唆している。線条体ドーパミン取り込みの有意な均一な減少が、リング染色体 20 モザイクに関連するてんかん発作患者の PET を使用して示されている (Biraben, 2004)。 このてんかん症候群では、患者は欠神状態のてんかんを連想させる長期の発作を示します。 ドーパミントランスポーターのマーカーを使用した同様の研究では、最近、特発性全般てんかん患者の黒質レベルでのドーパミン再取り込みの減少が報告されました (Ciumas, 2008)。 これらのデータは、ドーパミン作動性伝達のイメージング研究が進行性変性プロセスに関連するシナプス終末の減少を示すドーパミン作動性システム (パーキンソン病など) を含む神経変性病理で観察されるものとは異なります。 てんかん患者からのデータはむしろ、いくつかのドーパミン作動性受容体の発現の調節と、シナプス伝達の動的変化を示唆しています。 私たちの実験データと最近発表された神経画像研究に沿って、研究者らは、ドーパミン作動系の反応性がてんかん患者に特有の特徴を示し、てんかん発作のリスクレベルマーカーを構成する可能性があると提案しています. 提案された翻訳研究の概念的枠組みは、ドーパミン作動系の動的関与と、てんかん患者におけるその反応性の評価にある。
• 特発性全般てんかんにおけるドーパミン作動系の反応性。 ドーパミン作動性アゴニストであるアポモルヒネの低用量は、健康な被験者にあくびと眼瞼ウィンクを誘発します (Blin, 1990)。 同様に、より高い治療用量は、パーキンソン病患者の治療効果の直前にあくびを誘発します。 これらのデータは、シナプス前受容体に対するアポモルヒネのより高い親和性が、あくびとまばたきの促進に関与している可能性があることを示唆しています。 副作用の閾値（吐き気、嘔吐、低血圧）を下回る低用量のアポモルヒネに対するドーパミン作動系の反応の研究は、てんかん患者と健康な被験者の両方における、独自の十分に許容されるアプローチを表しています。 選択した集団におけるドーパミン作動性反応性を研究するために、片頭痛患者 (Cerbo, 1997) およびコカイン使用者 (Colzato, 2008) を対象とした同様の研究がすでに発表されています。 研究者らは、1 μg/kg および 5 μg/kg の用量のアポモルヒネを使用して、睡眠不足後の長時間の脳波中に、一致する健康なボランティアと比較して、特発性全般てんかん患者のドーパミン作動性反応性を研究することを提案しています。 実際、アポモルヒネ 0.5 ～ 2 μg/kg は、健康なボランティアの自発的なまばたき率とあくびを増加させました (Blin, 1990)。 しかし、10 μg/kg の用量では、片頭痛患者に吐き気、嘔吐、発汗、めまいなどの症状が誘発されました (Cerbo, 1997)。 この研究は、プラセボと比較した行動（自発的およびアポモルヒネ誘発あくびおよびまばたき）およびEEG（自発的およびアポモルヒネ誘発SWD）に焦点を当てます。 アポモルヒネ注射後のプロラクチンおよびＧＨ投与は、ドーパミン作動性刺激効果の生化学的検証を提供する。 実際、プロラクチン分泌は視床下部からのドーパミンによって阻害され、成長ホルモン (GH) が刺激されます。 したがって、プロラクチンの減少と GH の増加は、中枢性ドーパミンの利用可能性を反映しています。 アポモルヒネの皮下注射に対するプロラクチンおよびGH応答の投与は、前述のように、薬物のシナプス効果を記録する方法を表しています(Aymard、2003年; Friess、2001年)。

このプロジェクトは、てんかんの動物モデルで得られた実験データと文献からの最近の臨床データから、私たちの研究室で開発された概念から生じています。 てんかん患者におけるドーパミン作動性伝達のダイナミクスの理解を深めることを目的としています。 したがって、てんかん発作に対する感受性の新しいマーカーの出現を促進し、ドーパミン作動性神経調節に基づく新しい薬理学的アプローチを開発する機会を構成する可能性があります。