Piscar e bocejar na epilepsia: o papel da dopamina (BYE BYE DOPA)

Os dados clínicos sobre os efeitos das drogas dopaminérgicas nas epilepsias generalizadas idiopáticas são escassos. A observação geral de que os agentes antipsicóticos (antagonistas dopaminérgicos) pioram as crises sugere que os agonistas dopaminérgicos teriam efeitos antiepilépticos. No entanto, isso nunca foi claramente demonstrado, exceto em poucos estudos limitados (Mervaala, 1990; Quesney, 1980, 1981). Mais recentemente, investigações de tomografia por emissão de pósitrons (PET) usando marcadores dopaminérgicos (Fluoro-Dopa, SCH23390, DAT) mostraram déficits dopaminérgicos em várias síndromes epilépticas: síndrome do cromossomo 20 em anel (Biraben 2004), epilepsia mioclônica juvenil (Ciumas 2008), lobo temporal epilepsia (Bouilleret 2008), epilepsia do lobo frontal (Fedi 2008). Estes dados suscitam uma renovação do interesse pelo envolvimento da neurotransmissão dopaminérgica nas epilepsias. Com base em nossos dados experimentais de estudos com animais (ver Deransart e Depaulis, 2002), os pesquisadores propõem um estudo original investigando o envolvimento do sistema dopaminérgico em epilepsias generalizadas idiopáticas usando marcadores comportamentais e neurofisiológicos da resposta dopaminérgica, em condições em que convulsões atividades em pacientes são facilitadas (acompanhamento de EEG após privação de sono). Esta abordagem baseia-se no conceito desenvolvido no nosso laboratório sobre o envolvimento dos gânglios da base, mais precisamente das vias dopaminérgicas, no controlo das descargas espícula-onda nas epilepsias generalizadas idiopáticas.

O objetivo primário é avaliar a reatividade dopaminérgica usando um marcador comportamental (i.e. bocejo) em pacientes com epilepsia generalizada idiopática em comparação com controles saudáveis ​​pareados após injeção de baixa dose de apomorfina ou placebo. Outros parâmetros serão registrados como desfechos secundários: marcadores comportamentais (piscar), bioquímicos (prolactina, GH) e neurofisiológicos (Spike-Waves Discharge: SWD rating). Os parâmetros de segurança serão registrados para avaliar a tolerância.

Dados experimentais: resposta hiperdopaminérgica em modelo de ausência-epilepsia no rato. Desde o final dos anos 80, nosso laboratório tem demonstrado a existência de um mecanismo neural endógeno que controla a ocorrência de crises epilépticas em diferentes modelos animais, sistema baseado na hipótese de que os gânglios da base modulam a sincronização das atividades rítmicas epilépticas (Depaulis 1994). Os estudos realizados em GAERS (Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg, um modelo validado de ausência-epilepsia em ratos) mostraram que a inibição da principal estrutura de saída dos gânglios da base (ou seja, a substância negra pars reticulata) teve efeitos antiepilépticos (Depaulis 1994 ; Deransart 1996). Da mesma forma, a estimulação cerebral profunda da substância nigra pars reticulata, bem como do núcleo subtalâmico, interrompe as convulsões (Vercueil 1998; Feddersen 2007). Injeções sistêmicas e intraestriatais de dopamiméticos em GAERS também suprimem as convulsões, enquanto os antagonistas as pioram (Warter et al, 1988; Deransart et al., 2000). Os dados eletrofisiológicos mostraram, respectivamente, diminuição e aumento da atividade dos neurônios DA durante e no final das crises de ausência (Lücking et al. 2002). Um aumento nas transcrições do receptor D3 também foi observado em GAERS adultos em comparação com ratos endogâmicos não epilépticos (NEC), dentro do corpo estriado ventral (Deransart et al. 2001). Esses dados sugerem alterações no tom DA em GAERS com fenótipo epiléptico totalmente desenvolvido. De acordo com o papel fundamental da neurotransmissão DA D3 no desenvolvimento cortical fetal (Levant B, 1995) e modulação do tônus ​​DA (Nissbrandt et al., 1995; Gilbert et al., 1995; Kreiss et al., 1995), os pesquisadores investigaram se o suposto tônus ​​DA prejudicado no GAERS se correlaciona com mudanças funcionais no comportamento de bocejo espontâneo e induzido por quinpirole (Kurashima et al. 1995; Collins et al.2005). A hipótese de aumento do tônus ​​dopaminérgico no GAERS foi então abordada usando farmacologia e microdiálise. Em GAERS e NEC (i) comportamento de bocejo espontâneo e induzido por quinpirole e (ii) mudanças no conteúdo de dopamina intra-accumbens induzidas por anfetamina e K+ e medidas por microdiálise foram investigadas. O bocejo espontâneo diminuiu significativamente no GAERS (0,3±0,2 bocejo/h, n=9) em comparação com ratos NEC (5,4±1,2, n=8) e Wistar Harlan (9,7±2,3, n=7). O bocejo induzido por quinpirol aumentou significativamente em GAERS (29,4±4,9) em comparação com ratos NEC (10,5±2,7) ​​e Wistar-Harlan (22,6±3,5). O quinpirol também aumentou o número de crises de ausência no GAERS (+47,4±8,6%). Quando comparado ao NEC, os níveis basais de DA foram 40% menores no GAERS, enquanto a anfetamina e o K+ produziram um aumento maior na dopamina extracelular no GAERS. O aumento do bocejo induzido por quinpirole no GAERS pode ser responsável por uma superexpressão nos transcritos D3. A responsividade aumentada da transmissão de dopamina observada em GAERS após manipulações farmacológicas, em comparação com NEC, sugere um fenótipo "hiperdopaminérgico" de GAERS. Juntos, esses dados suportam que GAERS têm um tônus ​​DA prejudicado que pode estar associado ao desenvolvimento de mecanismos que controlam as crises de ausência (Deransart et al, em preparação).

Em conjunto, esses dados sugerem que um envolvimento fásico ("a pedido") dos gânglios da base - notadamente sob a influência da neurotransmissão dopaminérgica - pode estar por trás das rápidas mudanças na atividade extracelular registradas nas estruturas de saída dos gânglios da base no final das convulsões neste modelo (Deransart 2003). Esse funcionamento fásico do sistema dopaminérgico no controle das convulsões também poderia conciliar com a aparente discrepância em relação ao fato de que as convulsões parecem escapar de estímulos crônicos de alta frequência da substância negra (Feddersen 2007). Esses dados reforçam a necessidade de uma reavaliação das abordagens clínicas, especialmente baseadas em um ponto de vista dinâmico sobre o envolvimento do sistema dopaminérgico na epilepsia.

Dados clínicos:

• Envolvimento do sistema dopaminérgico nas epilepsias generalizadas idiopáticas. A exposição a antagonistas dopaminérgicos, como antipsicóticos, aumenta o risco de os pacientes apresentarem crises epilépticas. O mecanismo pelo qual esses tratamentos podem levar a tal agravamento permanece desconhecido e, até o momento, não há estratégia farmacológica para diminuir tal risco. Dados recentes sugerem o envolvimento das vias dopaminérgicas em várias síndromes epilépticas: uma diminuição homogênea significativa na captação estriatal de dopamina foi demonstrada usando PET em pacientes com crises epilépticas associadas ao mosaicismo do cromossomo 20 em anel (Biraben, 2004). Nesta síndrome epiléptica, os pacientes apresentam convulsões prolongadas, reminiscentes de um estado de mal epiléptico de ausência. Um estudo semelhante, usando um marcador para o transportador de dopamina, relatou recentemente uma diminuição na recaptação de dopamina ao nível da substância negra em pacientes com epilepsias generalizadas idiopáticas (Ciumas, 2008). Estes dados diferem do que se observa nas patologias neurodegenerativas que envolvem o sistema dopaminérgico (e.g., doença de Parkinson) onde os estudos imagiológicos da transmissão dopaminérgica mostram uma diminuição dos terminais sinápticos ligados a um processo degenerativo progressivo. Dados de pacientes epilépticos sugerem uma modulação da expressão de alguns receptores dopaminérgicos, bem como mudanças dinâmicas na transmissão sináptica. De acordo com nossos dados experimentais e os estudos de neuroimagem recentemente publicados, os pesquisadores propõem que a reatividade do sistema dopaminérgico apresenta características especiais específicas para pacientes epilépticos e pode constituir um marcador de nível de risco para crises epilépticas. O quadro conceptual do estudo translacional proposto assenta no envolvimento dinâmico do sistema dopaminérgico e na avaliação da sua reactividade em doentes epilépticos.
• Reatividade do sistema dopaminérgico nas epilepsias generalizadas idiopáticas. Baixas doses de apomorfina, um agonista dopaminérgico, induzem bocejos e piscadas palpebrais em indivíduos saudáveis ​​(Blin, 1990). Da mesma forma, doses terapêuticas mais altas induzem o bocejo imediatamente antes do efeito terapêutico em pacientes com doença de Parkinson. Esses dados sugerem que a maior afinidade da apomorfina para o receptor pré-sináptico pode estar envolvida na promoção do bocejo e do piscar. O estudo da resposta do sistema dopaminérgico a baixas doses de apomorfina, abaixo do limiar de efeitos colaterais (náuseas, vômitos, hipotensão) representa uma abordagem original e bem tolerada tanto em pacientes com epilepsia quanto em indivíduos saudáveis. Estudos semelhantes já foram publicados em pacientes com enxaqueca (Cerbo, 1997) e usuários de cocaína (Colzato, 2008) para estudar a reatividade dopaminérgica em populações selecionadas. Os investigadores propõem estudar a reatividade dopaminérgica em pacientes com epilepsia generalizada idiopática em comparação com voluntários saudáveis ​​pareados, durante EEG prolongado após privação de sono, usando doses de apomorfina de 1 µg/kg e 5 µg/kg. De fato, 0,5 a 2 µg/kg de apomorfina aumentou a taxa de piscar espontâneo e bocejar em voluntários saudáveis ​​(Blin, 1990). No entanto, uma dose de 10 µg/kg induziu sintomas como náusea, vômito, sudorese e tontura em pessoas com enxaqueca (Cerbo, 1997). O estudo se concentrará no comportamento (bocejos e piscadelas espontâneos e induzidos por apomorfina) e EEG (SWD espontâneo e induzido por apomorfina) em comparação com o placebo. A dosagem de prolactina e GH após a injeção de apomorfina fornecerá uma validação bioquímica do efeito estimulante dopaminérgico. De fato, a secreção de prolactina é inibida pela dopamina do hipotálamo, enquanto o hormônio do crescimento (GH) é estimulado. Assim, uma diminuição da prolactina e um aumento do GH refletem a disponibilidade central de dopamina. A dosagem de resposta de prolactina e GH à injeção subcutânea de apomorfina representa uma forma de documentar os efeitos sinápticos da droga, conforme descrito anteriormente (Aymard, 2003; Friess, 2001).

Este projeto surge de conceitos desenvolvidos em nosso laboratório a partir de dados experimentais obtidos em modelo animal de epilepsia e de dados clínicos recentes da literatura. Destina-se a melhorar a compreensão da dinâmica de transmissão dopaminérgica em pacientes com epilepsia. Poderia, portanto, promover o surgimento de novos marcadores de suscetibilidade a crises epilépticas e constituir uma oportunidade para desenvolver novas abordagens farmacológicas baseadas na neuromodulação dopaminérgica.