癫痫症患者眨眼和打哈欠:多巴胺的作用 (BYE BYE DOPA)
特发性全身性癫痫的多巴胺能反应性:一项“概念验证”临床、药理学和神经生理学研究
本研究的目的是评估多巴胺能反应与行为标记(即。 打呵欠和眨眼)特发性全身性癫痫患者与匹配的健康对照者相比,注射低剂量阿扑吗啡或安慰剂后。
将记录其他参数:生化(催乳素,GH)和神经生理学(尖波放电:SWD 评级)。 将记录安全参数以评估耐受性。
研究概览
详细说明
关于多巴胺能药物对特发性全面性癫痫的影响的临床数据很少。 一般观察到抗精神病药(多巴胺能拮抗剂)会加重癫痫发作,这表明多巴胺能激动剂具有抗癫痫作用。 然而,除了少数有限的研究(Mervaala,1990 年;Quesney,1980 年,1981 年)之外,这一点从未得到明确证明。 最近,使用多巴胺能标记物(Fluoro-Dopa、SCH23390、DAT)的正电子发射断层扫描 (PET) 研究表明,在几种癫痫综合征中存在多巴胺能缺陷:环状染色体 20 综合征 (Biraben 2004)、青少年肌阵挛性癫痫 (Ciumas 2008)、颞叶癫痫 (Bouilleret 2008),额叶癫痫 (Fedi 2008)。 这些数据重新引起了人们对多巴胺能神经传递在癫痫中的作用的兴趣。 根据我们的动物研究实验数据(参见 Deransart 和 Depaulis,2002 年),研究人员提出了一项原始研究,使用多巴胺能反应的行为和神经生理学标志物调查多巴胺能系统在特发性全身性癫痫中的参与,在癫痫发作的情况下促进患者的活动(睡眠剥夺后的脑电图随访)。 这种方法基于我们实验室开发的关于基底神经节参与的概念,更准确地说是多巴胺能通路,控制特发性全身性癫痫的棘波放电。
主要目标是使用行为标记(即 打哈欠)特发性全身性癫痫患者与注射低剂量阿朴吗啡或安慰剂后匹配的健康对照者相比。 其他参数将被记录为次要结果:行为(眨眼)、生化(催乳素、GH)和神经生理学(棘波放电:SWD 评级)标记。 将记录安全参数以评估耐受性。
实验数据:大鼠失神癫痫模型中的高多巴胺能反应。 自 80 年代后期以来,我们的实验室已经证明了在不同动物模型中控制癫痫发作发生的内源性神经机制的存在,该系统基于基底神经节调节癫痫节律活动同步的假设 (Depaulis 1994)。 在 GAERS(来自斯特拉斯堡的遗传缺失癫痫大鼠,一种经过验证的大鼠缺失癫痫模型)中进行的研究表明,抑制基底神经节的主要输出结构(即黑质网状部)具有抗癫痫作用(Depaulis 1994) ;Deransart 1996)。 同样,对黑质网状部和丘脑底核的脑深部刺激可中断癫痫发作(Vercueil 1998;Feddersen 2007)。 GAERS 中的全身和纹状体内多巴胺模拟物注射也可抑制癫痫发作,而拮抗剂会使癫痫发作恶化(Warter 等人,1988 年;Deransart 等人,2000 年)。 电生理数据显示,在失神发作期间和结束时,多巴胺神经元的活动分别减少和增加(Lücking 等人,2002 年)。 与近交非癫痫对照大鼠 (NEC) 相比,在成年 GAERS 中也观察到腹侧纹状体内 D3 受体转录物的增加(Deransart 等人,2001 年)。 这些数据表明,在具有完全发展的癫痫表型的 GAERS 中,DA 基调发生了变化。 根据 DA D3 神经传递在胎儿皮层发育中的关键作用 (Levant B, 1995) 和 DA 基调的调节 (Nissbrandt 等, 1995; Gilbert 等, 1995; Kreiss 等, 1995), 研究人员研究了 GAERS 中假定受损的 DA 音调是否与自发和喹吡罗诱导的打哈欠行为的功能变化相关(Kurashima 等人 1995 年;Collins 等人 2005 年)。 因此,使用药理学和微透析解决了 GAERS 中多巴胺能基调增加的假设。 在 GAERS 和 NEC 中,研究了 (i) 自发和喹吡罗诱导的打哈欠行为和 (ii) 由苯丙胺和 K+ 诱导并通过微透析测量的伏隔内多巴胺含量的变化。 与 NEC(5.4±1.2,n=8)和 Wistar Harlan 大鼠(9.7±2.3,n=9)相比,GAERS(0.3±0.2 哈欠/小时,n=9)的自发打哈欠显着减少 n=7). 与 NEC (10.5±2.7) 和 Wistar-Harlan 大鼠 (22.6±3.5) 相比,喹吡罗诱导的打哈欠在 GAERS (29.4±4.9) 中显着增加。 喹吡罗还增加了 GAERS 中失神发作的次数 (+47.4±8.6%)。 与 NEC 相比,GAERS 中 DA 的基础水平降低了 40%,而安非他明和 K+ 在 GAERS 中产生了更高的细胞外多巴胺增加。 GAERS 中喹吡罗诱导的打哈欠增加可能是 D3 转录本过度表达的原因。 与 NEC 相比,在药理学操作后在 GAERS 中观察到的多巴胺传递反应性增加表明 GAERS 的“高多巴胺能”表型。 总而言之,这些数据支持 GAERS 的 DA 音调受损,这可能与控制失神发作的机制的发展有关(Deransart 等,准备中)。
总而言之,这些数据表明基底神经节的阶段性参与(“应要求”)——特别是在多巴胺能神经传递的影响下——可能是癫痫发作结束时基底神经节输出结构中记录的细胞外活动快速变化的基础在这个模型中(Deransart 2003)。 多巴胺能系统在控制癫痫发作中的这种阶段性功能也可以与关于癫痫发作似乎逃避黑质慢性高频刺激这一事实的明显差异相协调 (Feddersen 2007)。 这些数据加强了重新评估临床方法的必要性,尤其是基于多巴胺能系统参与癫痫的动态观点。
临床资料:
- 多巴胺能系统参与特发性全身性癫痫。 接触多巴胺能拮抗剂,如抗精神病药物,会增加患者出现癫痫发作的风险。 这些治疗可能导致这种恶化的机制仍然未知,并且迄今为止,还没有降低这种风险的药理学策略。 最近的数据表明多巴胺能途径参与了几种癫痫综合征:使用 PET 显示纹状体多巴胺摄取显着均匀减少与环状染色体 20 镶嵌相关的癫痫发作患者 (Biraben, 2004)。 在这种癫痫综合征中,患者会出现长时间的癫痫发作,让人联想到癫痫持续失神状态。 一项使用多巴胺转运蛋白标记物的类似研究最近报道了特发性全身性癫痫患者黑质水平的多巴胺再摄取减少 (Ciumas, 2008)。 这些数据不同于在涉及多巴胺能系统(例如帕金森病)的神经退行性疾病中观察到的数据,其中多巴胺能传递的影像学研究显示与进行性退化过程相关的突触末端减少。 来自癫痫患者的数据更像是一些多巴胺能受体表达的调节以及突触传递的动态变化。 根据我们的实验数据和最近发表的神经影像学研究,研究人员提出,多巴胺能系统的反应性显示出癫痫患者特有的特殊特征,可能构成癫痫发作的风险水平标志。 拟议的转化研究的概念框架在于多巴胺能系统的动态参与及其在癫痫患者中的反应性评估。
- 多巴胺能系统在特发性全身性癫痫中的反应性。 低剂量的阿扑吗啡(一种多巴胺能激动剂)会导致健康受试者打哈欠和眼睑眨眼 (Blin, 1990)。 同样,较高的治疗剂量会在帕金森病患者的治疗效果之前立即引起打哈欠。 这些数据表明,阿扑吗啡对突触前受体的更高亲和力可能与促进打哈欠和眨眼有关。 多巴胺能系统对低于副作用阈值(恶心、呕吐、低血压)的低剂量阿扑吗啡的反应研究代表了癫痫患者和健康受试者的原始、耐受性良好的方法。 类似的研究已经在偏头痛患者 (Cerbo, 1997) 和可卡因使用者 (Colzato, 2008) 中发表,目的是研究选定人群的多巴胺能反应性。 研究人员建议在睡眠剥夺后延长脑电图期间,使用 1 µg/kg 和 5 µg/kg 剂量的阿扑吗啡,研究特发性全身性癫痫患者与匹配的健康志愿者的多巴胺能反应性。 实际上,0.5 至 2 µg/kg 的阿扑吗啡会增加健康志愿者的自发眨眼率和打哈欠 (Blin, 1990)。 然而,10 µg/kg 的剂量会导致偏头痛患者出现恶心、呕吐、出汗和头晕等症状(Cerbo,1997 年)。 与安慰剂相比,该研究将侧重于行为(自发和阿扑吗啡诱导的打哈欠和眨眼)和脑电图(自发和阿扑吗啡诱导的 SWD)。 阿扑吗啡注射后催乳素和 GH 给药将提供多巴胺能刺激作用的生化验证。 事实上,催乳素的分泌受到下丘脑多巴胺的抑制,同时刺激生长激素 (GH)。 因此,催乳素的减少和 GH 的增加反映了中枢多巴胺的可用性。 如前所述(Aymard,2003 年;Friess,2001 年),给药催乳素和 GH 对阿扑吗啡皮下注射的反应代表了一种记录药物突触作用的方法。
该项目源于我们实验室根据在癫痫动物模型中获得的实验数据和文献中最近的临床数据开发的概念。 它旨在提高对癫痫患者多巴胺能传递动力学的理解。 因此,它可以促进癫痫发作易感性新标志物的出现,并构成开发基于多巴胺能神经调节的新药理学方法的机会。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习地点
-
-
Isere
-
La Tronche、Isere、法国、38700
- CIC Department - University Hospital of Grenoble
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准:
对于患者:
- 18至40岁的男性和女性
- 参加社会保障的人或此类制度的受益人
- 特发性全面性癫痫用拉莫三嗪、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦、拉莫三嗪或左乙拉西坦单独治疗(组患者)至少 14 天而不改变剂量肌阵挛发作,不包括任何其他类型的癫痫发作,以及脑电图表现如下:发作间期脑电图放电普遍为棘波、棘波或多波棘波类型,全身性、偶发性或节律性 > 或 = 3 Hz 背景活动是正常的。
对于健康的志愿者:
- 18至40岁的男性和女性
- 参加社会保障的人或此类制度的受益人
排除标准:
- 错误包含的主题
- 偏离主要端点的偏转协议
- 缺少主要终点
- 如果研究者认为受试者的健康状况不适合继续研究。
不包含的标准
对于患者:
- 先前脑电图上存在发作间期局灶性放电
- 部分发作的出现
- 不宁腿综合症
- 所有非抗癫痫治疗都可能影响多巴胺水平
- 当前使用非法药物。
- 被司法或行政人员剥夺自由的人是一种法律保护措施。
- 怀孕、分娩、哺乳的母亲。
- 对于女性来说,缺乏有效的避孕措施
对于健康的志愿者:
- 任何相关的医疗
- 目前使用非法药物
- 孕妇、产妇、哺乳期妈妈
- 对于女性来说,缺乏有效的避孕措施
- 被司法或行政人员剥夺自由的人是一种法律保护措施。
学习计划
研究是如何设计的?
设计细节
- 主要用途:基础科学
- 分配:随机化
- 介入模型:交叉作业
- 屏蔽:双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的:阿扑吗啡
随机分组后,健康志愿者或特发性全身性癫痫患者接受: -序列 A:1 mg/kg,然后是 5 mg/kg 的阿扑吗啡 |
剂型:注射剂剂量:1或5mg/kg 给药途径:皮下 治疗持续时间:两次注射阿朴吗啡,一周后注射两次安慰剂,反之亦然。 在第 2 次和第 3 次访问期间,将通过访问进行两次注射。 该研究与两次就诊脑电图记录交叉进行,顺序将是随机注射:
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安慰剂比较:盐水
随机分组后,健康志愿者或特发性全身性癫痫患者接受: 序列 B:2 次生理盐水注射 |
剂型:注射剂剂量:1或5mg/kg 给药途径:皮下 治疗持续时间:两次注射阿朴吗啡,一周后注射两次安慰剂,反之亦然。 在第 2 次和第 3 次访问期间,将通过访问进行两次注射。 该研究与两次就诊脑电图记录交叉进行,顺序将是随机注射:
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研究衡量的是什么?
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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哈欠次数
大体时间:注射后 60 分钟
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与健康志愿者相比,特发性全身性癫痫患者注射阿朴吗啡后 60 分钟打哈欠的次数。
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注射后 60 分钟
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眨眼次数
大体时间:注射后 60 分钟
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与健康志愿者相比,特发性全身性癫痫患者注射阿扑吗啡后 60 分钟的眼睑眨眼次数。
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注射后 60 分钟
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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哈欠次数
大体时间:注射后 60 分钟
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与匹配的健康志愿者相比,特发性全身性癫痫患者注射阿朴吗啡后基线期和 60 分钟之间打哈欠次数的演变。
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注射后 60 分钟
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注射阿朴吗啡或安慰剂后两组的眼睑眨眼次数
大体时间:注射后 60 分钟
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比较两组阿朴吗啡或安慰剂注射后眼睑眨眼次数
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注射后 60 分钟
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多巴胺能反应性的神经生理学评估
大体时间:60分钟
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特发性全身性癫痫患者注射阿朴吗啡后评估的棘波放电次数和累计持续时间
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60分钟
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测试癫痫患者多巴胺能反应性的行为和神经生理学标志物之间的相关性
大体时间:60分钟
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癫痫患者打哈欠/眨眼与棘波放电次数的相关性(Pearson检验)
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60分钟
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用生物标志物评估多巴胺能反应性
大体时间:60分钟
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注射阿扑吗啡或安慰剂后患者和对照组血浆催乳素和生长激素 (GH) 浓度的比较。
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60分钟
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不良事件的数量作为安全性和耐受性的衡量标准
大体时间:4周
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这是一个描述性的结果。
将列出 4 周时发生的每个不良事件的数量
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4周
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检查健康志愿者是否没有尖波放电
大体时间:60分钟
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脑电图分析
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60分钟
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员:Laurent VERCUEIL, Doctor、Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France
出版物和有用的链接
一般刊物
- Ahmad S, Fowler LJ, Whitton PS. Effect of acute and chronic lamotrigine on basal and stimulated extracellular 5-hydroxytryptamine and dopamine in the hippocampus of the freely moving rat. Br J Pharmacol. 2004 May;142(1):136-42. doi: 10.1038/sj.bjp.0705737. Epub 2004 Mar 22.
- Ahmad S, Fowler LJ, Whitton PS. Lamotrigine, carbamazepine and phenytoin differentially alter extracellular levels of 5-hydroxytryptamine, dopamine and amino acids. Epilepsy Res. 2005 Feb;63(2-3):141-9. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2005.02.002.
- Aymard G, Berlin I, de Brettes B, Diquet B. Pharmacokinetic-pharmacodynamic study of apomorphine's effect on growth hormone secretion in healthy subjects. Fundam Clin Pharmacol. 2003 Aug;17(4):473-81. doi: 10.1046/j.1472-8206.2003.00152.x.
- Biraben A, Semah F, Ribeiro MJ, Douaud G, Remy P, Depaulis A. PET evidence for a role of the basal ganglia in patients with ring chromosome 20 epilepsy. Neurology. 2004 Jul 13;63(1):73-7. doi: 10.1212/01.wnl.0000132840.40838.13.
- Blin O, Masson G, Azulay JP, Fondarai J, Serratrice G. Apomorphine-induced blinking and yawning in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 1990 Nov;30(5):769-73. doi: 10.1111/j.1365-2125.1990.tb03848.x.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
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研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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