간질에서 눈 깜박임과 하품: 도파민의 역할 (BYE BYE DOPA)

특발성 전신 간질에서 도파민성 약물의 효과에 관한 임상 데이터는 거의 없습니다. 항정신병제(도파민성 길항제)가 발작을 악화시킨다는 일반적인 관찰은 도파민성 작용제가 항간질 효과를 가질 것임을 암시합니다. 그러나 이는 소수의 제한된 연구를 제외하고는 명확하게 입증된 적이 없습니다(Mervaala, 1990; Quesney, 1980, 1981). 보다 최근에는 도파민성 마커(Fluoro-Dopa, SCH23390, DAT)를 사용한 양전자 방출 단층촬영(PET) 조사에서 몇 가지 간질 증후군에서 도파민성 결손이 나타났습니다: 고리 염색체 20 증후군(Biraben 2004), 소아 근간대성 간질(Ciumas 2008), 측두엽 간질(Bouilleret 2008), 전두엽 간질(Fedi 2008). 이러한 데이터는 간질에서 도파민성 신경전달의 관여에 대한 새로운 관심을 불러일으킨다. 동물 연구의 실험 데이터(Deransart 및 Depaulis, 2002 참조)를 기반으로 연구자들은 도파민 반응의 행동 및 신경생리학적 마커를 사용하여 특발성 전신 간질에서 도파민 시스템의 관여를 조사하는 독창적인 연구를 제안합니다. 환자의 활동이 촉진됩니다(수면 박탈 후 EEG 후속 조치). 이 접근 방식은 특발성 전신 간질에서 스파이크파 방전을 제어하는 ​​기저핵, 보다 정확하게는 도파민성 경로의 관련과 관련하여 우리 연구실에서 개발된 개념을 기반으로 합니다.

1차 목표는 행동 마커(즉, 저용량의 아포모르핀 또는 위약 주사 후 건강한 대조군과 비교하여 특발성 전신 간질 환자에서 하품). 행동(깜박임), 생화학적(프로락틴, GH) 및 신경생리학적(스파이크-파 방전: SWD 등급) 마커와 같은 다른 매개변수가 2차 결과로 기록됩니다. 허용 오차를 평가하기 위해 안전 매개변수가 기록됩니다.

실험 데이터: 쥐의 부재-간질 모델에서 과다도파민 반응. 80년대 후반부터 우리 실험실은 기저핵이 간질 리듬 활동의 동기화를 조절한다는 가설에 기초한 시스템인 다른 동물 모델에서 간질 발작의 발생을 제어하는 ​​내인성 신경 메커니즘의 존재를 입증했습니다(Depaulis 1994). GAERS(Strasbourg의 Genetic Absence Epilepsy Rats, 쥐의 부재-간질의 검증된 모델)에서 수행된 연구는 기저핵(즉, 흑질 망상체)의 주요 출력 구조의 억제가 항간질 효과가 있음을 보여주었습니다(Depaulis 1994 ; Deransart 1996). 유사하게 흑질 망상체 및 시상하 핵의 심부 뇌 자극은 발작을 중단시킵니다(Vercueil 1998; Feddersen 2007). GAERS에서 전신 및 선조체내 도파미메틱 주사도 발작을 억제하는 반면 길항제는 발작을 악화시킨다(Warter et al, 1988; Deransart et al., 2000). 전기생리학적 데이터는 부재 발작 동안과 발작이 끝날 때 DA 뉴런의 활동이 각각 감소 및 증가했음을 보여주었습니다(Lücking et al. 2002). D3 수용체 전사물의 증가는 복측 선조체 내에서 근친 교배된 비간질 대조군 쥐(NEC)와 비교하여 성인 GAERS에서도 관찰되었습니다(Deransart et al. 2001). 이 데이터는 완전히 발달된 간질 표현형을 가진 GAERS의 DA 톤의 변화를 제안합니다. 태아 피질 발달(Levant B, 1995) 및 DA 톤 조절(Nissbrandt et al., 1995; Gilbert et al., 1995; Kreiss et al., 1995)에서 DA D3 신경전달의 주요 역할에 따라, 연구자들은 GAERS에서 추정되는 손상된 DA 톤이 자발적 및 퀸피롤 유발 하품 행동의 기능적 변화와 상관관계가 있는지 조사했습니다(Kurashima et al. 1995; Collins et al.2005). 따라서 GAERS에서 증가된 도파민성 톤의 가설은 약리학 및 미세투석을 사용하여 해결되었습니다. GAERS와 NEC에서 (i) 자발 및 quinpirole에 의해 유발된 하품 행동과 (ii) 암페타민과 K+에 의해 유도되고 미세투석으로 측정된 측좌 내 도파민 함량의 변화가 조사되었습니다. NEC(5.4±1.2, n=8) 및 Wistar Harlan 쥐(9.7±2.3, 엔=7). Quinpirole 유발 하품은 NEC(10.5±2.7) 및 Wistar-Harlan 쥐(22.6±3.5)와 비교하여 GAERS(29.4±4.9)에서 유의하게 증가했습니다. Quinpirole은 또한 GAERS에서 결신 발작의 수를 증가시켰습니다(+47.4±8.6%). NEC와 비교했을 때, DA의 기초 수준은 GAERS에서 40% 더 낮은 반면 암페타민과 K+는 GAERS에서 세포외 도파민을 더 많이 증가시켰습니다. GAERS에서 증가된 퀸피롤 유발 하품은 D3 전사체의 과발현을 설명할 수 있습니다. NEC와 비교하여 약리학적 조작 후 GAERS에서 관찰되는 도파민 전달의 증가된 반응성은 GAERS의 "고도파민성" 표현형을 시사합니다. 전체적으로 이러한 데이터는 GAERS가 결석 발작을 제어하는 ​​메커니즘의 개발과 관련될 수 있는 손상된 DA 톤을 가지고 있음을 지원합니다(Deransart et al, 준비 중).

전체적으로, 이러한 데이터는 특히 도파민성 신경전달의 영향 하에 있는 기저핵의 단계적 관여("요청 시")가 발작 말기에 기저핵의 출력 구조에 기록된 세포외 활동의 급격한 변화의 기초가 될 수 있음을 시사합니다. 이 모델에서(Deransart 2003). 발작 조절에서 도파민 시스템의 이러한 위상 기능은 또한 발작이 흑질의 만성 고주파 자극을 피하는 것처럼 보인다는 사실과 관련하여 명백한 불일치와 조화를 이룰 수 있습니다(Feddersen 2007). 이러한 데이터는 특히 간질에서 도파민 시스템의 관여에 관한 역동적인 관점에서 임상적 접근 방식을 재평가할 필요성을 강화합니다.

임상 데이터:

• 특발성 전신 간질에서 도파민 시스템의 관련. 항정신병 약물과 같은 도파민 길항제에 노출되면 환자가 간질 발작을 나타낼 위험이 높아집니다. 이러한 치료가 그러한 악화로 이어질 수 있는 메커니즘은 알려지지 않았으며 현재까지 그러한 위험을 감소시키는 약리학적 전략이 없습니다. 최근 데이터는 여러 간질 증후군에서 도파민성 경로의 관련성을 제안했습니다. 고리 염색체 20 모자이시즘과 관련된 간질 발작 환자에서 PET를 사용하여 선조체 도파민 흡수의 상당한 동종 감소가 나타났습니다(Biraben, 2004). 이 간질 증후군에서 환자는 결신 상태 간질을 연상시키는 장기간의 발작을 보입니다. 도파민 수송체에 대한 마커를 사용한 유사한 연구에서 최근 특발성 전신 간질 환자의 흑질 수준에서 도파민 재흡수 감소가 보고되었습니다(Ciumas, 2008). 이러한 데이터는 도파민 전달에 대한 영상 연구에서 진행성 퇴행 과정과 연결된 시냅스 말단의 감소를 보여주는 도파민 체계(예: 파킨슨병)를 포함하는 신경퇴행성 병리에서 관찰되는 것과 다릅니다. 간질 환자의 데이터는 시냅스 전달의 동적 변화뿐만 아니라 일부 도파민성 수용체의 발현 조절을 시사합니다. 우리의 실험 데이터와 최근에 발표된 신경 영상 연구에 따라 연구자들은 도파민 시스템의 반응성이 간질 환자에게 특정한 특징을 나타내며 간질 발작의 위험 수준 마커를 구성할 수 있다고 제안합니다. 제안된 번역 연구의 개념적 틀은 간질 환자에서 도파민 시스템의 동적 참여와 그 반응성의 평가에 있습니다.
• 특발성 전신 간질에서 도파민 시스템의 반응성. 도파민 작용제인 저용량의 아포모르핀은 건강한 대상에서 하품과 눈꺼풀 윙크를 유발합니다(Blin, 1990). 유사하게, 더 높은 치료 용량은 파킨슨병 환자에서 치료 효과 직전에 하품을 유도합니다. 이러한 데이터는 시냅스전 수용체에 대한 아포모르핀의 더 높은 친화성이 하품 및 깜박임 촉진에 관여할 수 있음을 시사합니다. 부작용 역치(메스꺼움, 구토, 저혈압) 미만의 저용량 아포모르핀에 대한 도파민성 시스템 반응 연구는 간질 환자와 건강한 피험자 모두에서 독창적이고 내약성이 좋은 접근법을 나타냅니다. 선택된 집단에서 도파민 반응성을 연구하기 위해 편두통 환자(Cerbo, 1997) 및 코카인 사용자(Colzato, 2008)에 대한 유사한 연구가 이미 발표되었습니다. 연구자들은 1 µg/kg 및 5 µg/kg의 아포모르핀 용량을 사용하여 수면 부족 후 연장된 EEG 동안 일치하는 건강한 지원자와 비교하여 특발성 전신 간질 환자의 도파민 반응성을 연구할 것을 제안합니다. 실제로 아포모르핀 0.5~2μg/kg은 건강한 지원자에서 자발 깜박임 속도와 하품을 증가시켰습니다(Blin, 1990). 그러나 10 µg/kg 용량은 편두통 환자에게 메스꺼움, 구토, 발한 및 현기증과 같은 증상을 유발했습니다(Cerbo, 1997). 이 연구는 위약과 비교하여 행동(자발적 및 아포모르핀 유도 하품 및 깜박임) 및 EEG(자발적 및 아포모르핀 유도 SWD)에 초점을 맞출 것입니다. 아포모르핀 주사 후 프로락틴 및 GH 투약은 도파민성 자극 효과의 생화학적 검증을 제공할 것입니다. 실제로 프로락틴 분비는 시상하부의 도파민에 의해 억제되는 반면 성장 호르몬(GH)은 자극됩니다. 따라서 프로락틴의 감소와 GH의 증가는 중심 도파민 가용성을 반영합니다. 프로락틴 투여 및 아포모르핀 피하 주사에 대한 GH 반응은 이전에 기술된 바와 같이 약물의 시냅스 효과를 문서화하는 방법을 나타냅니다(Aymard, 2003; Friess, 2001).

이 프로젝트는 간질의 동물 모델에서 얻은 실험 데이터와 문헌의 최근 임상 데이터에서 우리 연구실에서 개발한 개념에서 비롯되었습니다. 간질 환자의 도파민성 전달 역학에 대한 이해를 높이는 것을 목표로 합니다. 따라서 간질 발작에 대한 감수성의 새로운 마커의 출현을 촉진하고 도파민성 신경조절에 기초한 새로운 약리학적 접근법을 개발할 수 있는 기회를 구성할 수 있습니다.