Blinzeln und Gähnen bei Epilepsie: Die Rolle von Dopamin (BYE BYE DOPA)

Klinische Daten zur Wirkung dopaminerger Medikamente bei idiopathischen generalisierten Epilepsien sind rar. Die allgemeine Beobachtung, dass Antipsychotika (dopaminerge Antagonisten) Anfälle verschlimmern, hat nahegelegt, dass dopaminerge Agonisten antiepileptische Wirkungen haben. Abgesehen von wenigen begrenzten Studien (Mervaala, 1990; Quesney, 1980, 1981) wurde dies jedoch nie eindeutig nachgewiesen. In jüngerer Zeit haben Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Untersuchungen mit dopaminergen Markern (Fluoro-Dopa, SCH23390, DAT) dopaminerge Defizite bei mehreren epileptischen Syndromen gezeigt: Ringchromosom-20-Syndrom (Biraben 2004), juvenile myoklonische Epilepsie (Ciumas 2008), Temporallappen Epilepsie (Bouilleret 2008), Frontallappenepilepsie (Fedi 2008). Diese Daten lassen das Interesse an der Beteiligung der dopaminergen Neurotransmission bei Epilepsien wieder aufleben. Basierend auf unseren experimentellen Daten aus Tierversuchen (siehe Deransart und Depaulis, 2002) schlagen die Forscher eine Originalstudie vor, die die Beteiligung des dopaminergen Systems an idiopathischen generalisierten Epilepsien unter Verwendung von Verhaltensmarkern sowie neurophysiologischen Markern der dopaminergen Reaktion unter Anfallsleiden untersucht Aktivitäten der Patienten werden erleichtert (EEG-Kontrolle nach Schlafentzug). Dieser Ansatz basiert auf dem in unserem Labor entwickelten Konzept zur Beteiligung der Basalganglien, genauer gesagt der dopaminergen Bahnen, an der Kontrolle von Spike-Wave-Entladungen bei idiopathischen generalisierten Epilepsien.

Das Hauptziel besteht darin, die dopaminerge Reaktivität anhand eines Verhaltensmarkers (d. h. Gähnen) bei Patienten mit idiopathischer generalisierter Epilepsie im Vergleich zu entsprechenden gesunden Kontrollpersonen nach Injektion einer niedrigen Dosis von Apomorphin oder Placebo. Andere Parameter werden als sekundäre Ergebnisse aufgezeichnet: Verhaltens- (Blinken), biochemische (Prolaktin, GH) und neurophysiologische (Spike-Waves Discharge: SWD-Bewertung) Marker. Sicherheitsparameter werden aufgezeichnet, um die Toleranz zu beurteilen.

Experimentelle Daten: hyperdopaminerge Reaktion in einem Modell der Absence-Epilepsie bei der Ratte. Seit den späten 80er Jahren hat unser Labor die Existenz eines endogenen neuralen Mechanismus demonstriert, der das Auftreten epileptischer Anfälle in verschiedenen Tiermodellen kontrolliert, ein System, das auf der Hypothese basiert, dass die Basalganglien die Synchronisation epileptischer rhythmischer Aktivitäten modulieren (Depaulis 1994). Die an GAERS (Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg, ein validiertes Modell der Absence-Epilepsie bei Ratten) durchgeführten Studien haben gezeigt, dass die Hemmung der Hauptausgangsstruktur der Basalganglien (d. h. der Substantia nigra pars reticulata) antiepileptische Wirkungen hatte (Depaulis 1994 ; Deranart 1996). Ebenso unterbricht die Tiefenhirnstimulation der Substantia nigra pars reticulata sowie des Nucleus subthalamicus Anfälle (Vercueil 1998; Feddersen 2007). Systemische und intrastriatale Dopamimetika-Injektionen bei GAERS unterdrücken ebenfalls Anfälle, während Antagonisten sie verschlimmern (Warter et al., 1988; Deransart et al., 2000). Elektrophysiologische Daten zeigten eine verringerte bzw. erhöhte Aktivität von DA-Neuronen während und am Ende von Absence-Anfällen (Lücking et al. 2002). Ein Anstieg der D3-Rezeptor-Transkripte wurde auch bei erwachsenen GAERS im Vergleich zu nicht epileptischen Kontrollratten (NEC) durch Inzucht im ventralen Striatum beobachtet (Deransart et al. 2001). Diese Daten deuten auf Veränderungen im DA-Ton bei GAERS mit voll entwickeltem epileptischem Phänotyp hin. Entsprechend der Schlüsselrolle der DA-D3-Neurotransmission bei der fötalen kortikalen Entwicklung (Levant B, 1995) und der Modulation des DA-Tones (Nissbrandt et al., 1995; Gilbert et al., 1995; Kreiss et al., 1995), die Forscher untersuchten, ob der vermeintlich gestörte DA-Tonus bei GAERS mit funktionellen Veränderungen im spontanen und Quinpirol-induzierten Gähnen korreliert (Kurashima et al. 1995; Collins et al.2005). Die Hypothese eines erhöhten dopaminergen Tonus bei GAERS wurde daher mit Hilfe von Pharmakologie und Mikrodialyse angegangen. In GAERS und NEC wurden (i) spontanes und Quinpirol-induziertes Gähnenverhalten und (ii) Änderungen des Intra-Accumbens-Dopamingehalts untersucht, die durch Amphetamin und K+ induziert und durch Mikrodialyse gemessen wurden. Spontanes Gähnen war bei GAERS (0,3 ± 0,2 gähnen/h, n = 9) im Vergleich zu NEC- (5,4 ± 1,2, n = 8) und Wistar-Harlan-Ratten (9,7 ± 2,3, n = 7). Quinpirol-induziertes Gähnen war bei GAERS (29,4 ± 4,9) im Vergleich zu NEC- (10,5 ± 2,7) und Wistar-Harlan-Ratten (22,6 ± 3,5) signifikant erhöht. Quinpirol erhöhte auch die Anzahl der Abwesenheitsanfälle bei GAERS (+47,4 ± 8,6 %). Im Vergleich zu NEC waren die Basalspiegel von DA bei GAERS um 40 % niedriger, während Amphetamin und K+ bei GAERS einen höheren Anstieg des extrazellulären Dopamins bewirkten. Das erhöhte Quinpirol-induzierte Gähnen bei GAERS kann für eine Überexpression in D3-Transkripten verantwortlich sein. Die erhöhte Reaktionsfähigkeit der Dopaminübertragung, die bei GAERS nach pharmakologischen Manipulationen im Vergleich zu NEC beobachtet wurde, legt einen „hyperdopaminergen“ Phänotyp von GAERS nahe. Insgesamt unterstützen diese Daten, dass GAERS einen beeinträchtigten DA-Ton aufweisen, der möglicherweise mit der Entwicklung von Mechanismen verbunden ist, die Abwesenheitsanfälle kontrollieren (Deransart et al., in Vorbereitung).

Insgesamt deuten diese Daten darauf hin, dass eine phasische Beteiligung ("auf Anfrage") der Basalganglien - insbesondere unter dem Einfluss der dopaminergen Neurotransmission - den schnellen Änderungen der extrazellulären Aktivität zugrunde liegen könnte, die in Ausgangsstrukturen der Basalganglien am Ende der Anfälle aufgezeichnet werden in diesem Modell (Deransart 2003). Eine solche phasische Funktionsweise des dopaminergen Systems bei der Kontrolle von Anfällen könnte auch mit der scheinbaren Diskrepanz in Einklang gebracht werden, dass Anfälle chronischen hochfrequenten Stimulationen der Substantia nigra zu entgehen scheinen (Feddersen 2007). Diese Daten bekräftigen die Notwendigkeit einer Neubewertung klinischer Ansätze, insbesondere basierend auf einem dynamischen Gesichtspunkt hinsichtlich der Beteiligung des dopaminergen Systems bei Epilepsie.

Klinische Daten:

• Beteiligung des dopaminergen Systems bei idiopathischen generalisierten Epilepsien. Die Exposition gegenüber dopaminergen Antagonisten, wie Antipsychotika, erhöht das Risiko für die Patienten, epileptische Anfälle zu zeigen. Der Mechanismus, durch den diese Behandlungen zu einer solchen Verschlimmerung führen können, ist noch unbekannt, und bis heute gibt es keine pharmakologische Strategie, um ein solches Risiko zu verringern. Jüngste Daten deuten auf eine Beteiligung der dopaminergen Bahnen bei mehreren epileptischen Syndromen hin: Bei Patienten mit epileptischen Anfällen im Zusammenhang mit Ringchromosom 20-Mosaik wurde eine signifikante homogene Abnahme der striatalen Dopaminaufnahme unter Verwendung von PET gezeigt (Biraben, 2004). Bei diesem epileptischen Syndrom zeigen die Patienten verlängerte Anfälle, die an einen Absence-Status epilepticus erinnern. Eine ähnliche Studie, die einen Marker für den Dopamin-Transporter verwendete, berichtete kürzlich über eine Abnahme der Dopamin-Wiederaufnahme auf der Ebene der Substantia nigra bei Patienten mit idiopathischer generalisierter Epilepsie (Ciumas, 2008). Diese Daten unterscheiden sich von dem, was bei neurodegenerativen Pathologien beobachtet wird, die das dopaminerge System (z. B. Parkinson-Krankheit) betreffen, wo Bildgebungsstudien der dopaminergen Übertragung eine Abnahme der synaptischen Endigungen zeigen, die mit einem fortschreitenden degenerativen Prozess verbunden ist. Daten von Epileptikern legen eher eine Modulation der Expression einiger dopaminerger Rezeptoren sowie dynamische Veränderungen in der synaptischen Übertragung nahe. In Übereinstimmung mit unseren experimentellen Daten und den kürzlich veröffentlichten Neuroimaging-Studien schlagen die Forscher vor, dass die Reaktivität des dopaminergen Systems besondere Merkmale aufweist, die für Epilepsiepatienten spezifisch sind, und einen Risikogradmarker für epileptische Anfälle darstellen könnte. Der konzeptionelle Rahmen der vorgeschlagenen translationalen Studie liegt auf der dynamischen Beteiligung des dopaminergen Systems und der Bewertung seiner Reaktivität bei Epilepsiepatienten.
• Reaktivität des dopaminergen Systems bei idiopathischen generalisierten Epilepsien. Niedrige Dosen von Apomorphin, einem dopaminergen Agonisten, lösen bei gesunden Probanden Gähnen und Augenzwinkern aus (Blin, 1990). In ähnlicher Weise induzieren höhere therapeutische Dosen Gähnen unmittelbar vor der therapeutischen Wirkung bei Patienten mit Parkinson-Krankheit. Diese Daten legen nahe, dass eine höhere Affinität von Apomorphin zum präsynaptischen Rezeptor an der Förderung von Gähnen und Blinzeln beteiligt sein könnte. Die Untersuchung der Reaktion des dopaminergen Systems auf niedrige Dosen von Apomorphin unterhalb der Nebenwirkungsschwelle (Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie) stellt einen originellen, gut verträglichen Ansatz sowohl bei Patienten mit Epilepsie als auch bei gesunden Probanden dar. Ähnliche Studien wurden bereits bei Patienten mit Migräne (Cerbo, 1997) und Kokainkonsumenten (Colzato, 2008) veröffentlicht, um die dopaminerge Reaktivität in ausgewählten Populationen zu untersuchen. Die Forscher schlagen vor, die dopaminerge Reaktivität bei Patienten mit idiopathischer generalisierter Epilepsie im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden während eines verlängerten EEG nach Schlafentzug unter Verwendung von Apomorphin-Dosen von 1 µg/kg und 5 µg/kg zu untersuchen. Tatsächlich erhöhte Apomorphin 0,5 bis 2 µg/kg die spontane Blinzelrate und das Gähnen bei gesunden Freiwilligen (Blin, 1990). Eine Dosis von 10 µg/kg führte jedoch bei Migränepatienten zu Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen und Schwindel (Cerbo, 1997). Die Studie wird sich auf das Verhalten (spontanes und Apomorphin-induziertes Gähnen und Blinzeln) und das EEG (spontanes und Apomorphin-induziertes SWD) im Vergleich zu Placebo konzentrieren. Prolactin- und GH-Dosierung nach Apomorphin-Injektion wird eine biochemische Validierung der dopaminergen stimulierenden Wirkung liefern. Tatsächlich wird die Prolaktinsekretion durch Dopamin aus dem Hypothalamus gehemmt, während das Wachstumshormon (GH) stimuliert wird. Somit spiegeln eine Abnahme von Prolaktin und eine Zunahme von GH die zentrale Verfügbarkeit von Dopamin wider. Die Dosierung von Prolaktin und GH-Antwort auf die subkutane Injektion von Apomorphin stellt eine Möglichkeit dar, die synaptischen Wirkungen des Medikaments zu dokumentieren, wie zuvor beschrieben (Aymard, 2003; Friess, 2001).

Dieses Projekt geht auf Konzepte zurück, die in unserem Labor aus experimentellen Daten entwickelt wurden, die in einem Epilepsie-Tiermodell gewonnen wurden, sowie aus neueren klinischen Daten aus der Literatur. Es zielt darauf ab, das Verständnis der dopaminergen Übertragungsdynamik bei Patienten mit Epilepsie zu verbessern. Es könnte daher die Entstehung neuer Marker für die Anfälligkeit für epileptische Anfälle fördern und eine Gelegenheit darstellen, neue pharmakologische Ansätze auf der Grundlage der dopaminergen Neuromodulation zu entwickeln.