Knipperen en geeuwen bij epilepsie: de rol van dopamine (BYE BYE DOPA)

Klinische gegevens over de effecten van dopaminerge geneesmiddelen bij idiopathische gegeneraliseerde epilepsie zijn schaars. De algemene observatie dat antipsychotica (dopaminerge antagonisten) aanvallen verergeren, heeft gesuggereerd dat dopaminerge agonisten anti-epileptische effecten zouden hebben. Dit is echter nooit duidelijk aangetoond, behalve in enkele beperkte studies (Mervaala, 1990; Quesney, 1980, 1981). Meer recentelijk hebben positronemissietomografie (PET)-onderzoeken met behulp van dopaminerge markers (Fluoro-Dopa, SCH23390, DAT) dopaminerge tekorten aangetoond bij verschillende epileptische syndromen: ringchromosoom 20-syndroom (Biraben 2004), juveniele myoclonische epilepsie (Ciumas 2008), temporale kwab epilepsie (Bouilleret 2008), frontale kwab epilepsie (Fedi 2008). Deze gegevens geven aanleiding tot een hernieuwde belangstelling voor de betrokkenheid van de dopaminerge neurotransmissie bij epilepsie. Op basis van onze experimentele gegevens uit dierstudies (zie Deransart en Depaulis, 2002), stellen de onderzoekers een origineel onderzoek voor waarin de betrokkenheid van het dopaminerge systeem bij idiopathische gegeneraliseerde epilepsie wordt onderzocht met behulp van zowel gedrags- als neurofysiologische markers van de dopaminerge respons, in omstandigheden waarbij epilepsie optreedt. activiteiten bij patiënten worden gefaciliteerd (EEG-follow-up na slaaptekort). Deze benadering is gebaseerd op het in ons laboratorium ontwikkelde concept met betrekking tot de betrokkenheid van de basale ganglia, en meer bepaald de dopaminerge banen, bij de controle van piekgolfontladingen bij idiopathische gegeneraliseerde epilepsie.

Het primaire doel is om de dopaminerge reactiviteit te beoordelen met behulp van een gedragsmarker (d.w.z. geeuwen) bij patiënten met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie in vergelijking met gematchte gezonde controles na injectie van een lage dosis apomorfine of placebo. Andere parameters zullen worden geregistreerd als secundaire uitkomsten: gedrags- (knipperen), biochemische (prolactine, GH) en neurofysiologische (Spike-Waves Discharge: SWD-beoordeling) markers. Veiligheidsparameters worden geregistreerd om de tolerantie te beoordelen.

Experimentele gegevens: hyperdopaminerge respons in een model van afwezigheid-epilepsie bij de rat. Sinds het einde van de jaren '80 heeft ons laboratorium het bestaan ​​aangetoond van een endogeen neuraal mechanisme dat het optreden van epileptische aanvallen regelt in verschillende diermodellen, een systeem gebaseerd op de hypothese dat de basale ganglia de synchronisatie van epileptische ritmische activiteiten moduleren (Depaulis 1994). De studies uitgevoerd in GAERS (Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg, een gevalideerd model van afwezigheid-epilepsie bij ratten) hebben aangetoond dat remming van de belangrijkste outputstructuur van basale ganglia (d.w.z. de substantia nigra pars reticulata) anti-epileptische effecten had (Depaulis 1994 ; Deransart 1996). Evenzo onderbreekt diepe hersenstimulatie van de substantia nigra pars reticulata en van de nucleus subthalamicus aanvallen (Vercueil 1998; Feddersen 2007). Systemische en intrastriatale dopamimetica-injecties bij GAERS onderdrukken ook aanvallen, terwijl antagonisten ze verergeren (Warter et al, 1988; Deransart et al., 2000). Elektrofysiologische gegevens toonden respectievelijk verminderde en verhoogde activiteit van DA-neuronen tijdens en aan het einde van afwezigheidsaanvallen (Lücking et al. 2002). Een toename in D3-receptortranscripten werd ook waargenomen bij volwassen GAERS in vergelijking met ingeteelde niet-epileptische controleratten (NEC), binnen het ventrale striatum (Deransart et al. 2001). Deze gegevens suggereren veranderingen in de DA-toon in GAERS met een volledig ontwikkeld epileptisch fenotype. Volgens de sleutelrol van DA D3-neurotransmissie in de foetale corticale ontwikkeling (Levant B, 1995) en modulatie van DA-toon (Nissbrandt et al., 1995; Gilbert et al., 1995; Kreiss et al., 1995), de onderzoekers onderzocht of de vermeende gestoorde DA-toon in GAERS correleert met functionele veranderingen in spontaan en quinpirol-geïnduceerd geeuwgedrag (Kurashima et al. 1995; Collins et al.2005). De hypothese van een verhoogde dopaminerge tonus bij GAERS werd dus onderzocht met behulp van farmacologie en microdialyse. In GAERS en NEC werden (i) spontaan en door quinpirol geïnduceerd geeuwgedrag en (ii) veranderingen in intra-accumbens dopaminegehalten geïnduceerd door amfetamine en K+ en gemeten door microdialyse onderzocht. Spontaan gapen was significant verminderd bij GAERS (0,3 ± 0,2 geeuw/uur, n=9) in vergelijking met NEC (5,4 ± 1,2, n=8) en Wistar Harlan-ratten (9,7 ± 2,3, n=7). Door quinpirol geïnduceerd geeuwen was significant toegenomen bij GAERS (29,4 ± 4,9) in vergelijking met NEC (10,5 ± 2,7) en Wistar-Harlan-ratten (22,6 ± 3,5). Quinpirol verhoogde ook het aantal verzuimaanvallen bij GAERS (+47,4 ± 8,6%). In vergelijking met NEC waren de basale niveaus van DA 40% lager in GAERS, terwijl amfetamine en K+ een hogere toename van extracellulaire dopamine in GAERS veroorzaakten. Het verhoogde door quinpirol geïnduceerde geeuwen in GAERS kan een overexpressie in D3-transcripten verklaren. De verhoogde responsiviteit van dopaminetransmissie die wordt waargenomen bij GAERS na farmacologische manipulaties, in vergelijking met NEC, suggereert een "hyperdopaminerge" fenotype van GAERS. Al met al ondersteunen deze gegevens dat GAERS een verminderde DA-toon hebben die geassocieerd kan zijn met de ontwikkeling van mechanismen die absentie-aanvallen beheersen (Deransart et al, in voorbereiding).

Al met al suggereren deze gegevens dat een fasische betrokkenheid ("op verzoek") van de basale ganglia - met name onder invloed van de dopaminerge neurotransmissie - ten grondslag kan liggen aan de snelle veranderingen in extracellulaire activiteit die worden geregistreerd in outputstructuren van de basale ganglia aan het einde van aanvallen. in dit model (Deransart 2003). Een dergelijke fasische werking van het dopaminerge systeem bij de controle van aanvallen zou ook kunnen worden verzoend met de schijnbare discrepantie met betrekking tot het feit dat aanvallen lijken te ontsnappen aan chronische hoogfrequente stimulaties van de substantia nigra (Feddersen 2007). Deze gegevens versterken de behoefte aan een herbeoordeling van klinische benaderingen, vooral gebaseerd op een dynamisch standpunt met betrekking tot de betrokkenheid van het dopaminerge systeem bij epilepsie.

Klinische gegevens:

• Betrokkenheid van het dopaminerge systeem bij idiopathische gegeneraliseerde epilepsie. Blootstelling aan dopaminerge antagonisten, zoals antipsychotica, verhoogt het risico voor de patiënt om epileptische aanvallen te vertonen. Het mechanisme waardoor deze behandelingen tot een dergelijke verergering kunnen leiden, blijft onbekend en tot op heden is er geen farmacologische strategie om een ​​dergelijk risico te verminderen. Recente gegevens suggereerden de betrokkenheid van de dopaminerge routes bij verschillende epileptische syndromen: een significante homogene afname van de striatale opname van dopamine is aangetoond bij gebruik van PET bij patiënten met epileptische aanvallen geassocieerd met ringchromosoom 20-mozaïcisme (Biraben, 2004). Bij dit epileptische syndroom vertonen patiënten langdurige aanvallen, die doen denken aan een absentiestatus epilepticus. Een vergelijkbaar onderzoek, waarbij gebruik werd gemaakt van een marker voor de dopaminetransporter, meldde onlangs een afname van de heropname van dopamine ter hoogte van de substantia nigra bij patiënten met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie (Ciumas, 2008). Deze gegevens verschillen van wat wordt waargenomen bij neurodegeneratieve pathologieën waarbij het dopaminerge systeem betrokken is (bijv. de ziekte van Parkinson), waarbij beeldvormingsstudies van de dopaminerge transmissie een afname van synaptische terminals laten zien die verband houden met een progressief degeneratief proces. Gegevens van epileptische patiënten suggereren eerder een modulatie van de expressie van sommige dopaminerge receptoren, evenals dynamische veranderingen in de synaptische transmissie. In overeenstemming met onze experimentele gegevens en de recent gepubliceerde neuroimaging-onderzoeken, stellen de onderzoekers voor dat de reactiviteit van het dopaminerge systeem speciale kenmerken vertoont die specifiek zijn voor epileptische patiënten en een marker op risiconiveau kan vormen voor epileptische aanvallen. Het conceptuele raamwerk van de voorgestelde translationele studie ligt op de dynamische betrokkenheid van het dopaminerge systeem en de beoordeling van de reactiviteit ervan bij epileptische patiënten.
• Reactiviteit van het dopaminerge systeem bij idiopathische gegeneraliseerde epilepsie. Lage doses apomorfine, een dopaminerge agonist, veroorzaken geeuwen en ooglidknipogen bij gezonde proefpersonen (Blin, 1990). Evenzo induceren hogere therapeutische doses geeuwen vlak voor het therapeutische effect bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Deze gegevens suggereren dat een hogere affiniteit van apomorfine voor de presynaptische receptor betrokken zou kunnen zijn bij het bevorderen van gapen en knipperen. De studie van de respons van het dopaminerge systeem op lage doses apomorfine, onder de drempel voor bijwerkingen (misselijkheid, braken, hypotensie), vertegenwoordigt een originele, goed verdragen benadering bij zowel patiënten met epilepsie als gezonde proefpersonen. Vergelijkbare studies zijn al gepubliceerd bij patiënten met migraine (Cerbo, 1997) en cocaïnegebruikers (Colzato, 2008) om de dopaminerge reactiviteit in geselecteerde populaties te bestuderen. De onderzoekers stellen voor om de dopaminerge reactiviteit te bestuderen bij patiënten met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie in vergelijking met gematchte gezonde vrijwilligers, tijdens langdurig EEG na slaapgebrek, met apomorfinedoses van 1 µg/kg en 5 µg/kg. Inderdaad, apomorfine 0,5 tot 2 µg/kg verhoogde de frequentie van spontaan knipperen en gapen bij gezonde vrijwilligers (Blin, 1990). Een dosis van 10 µg/kg veroorzaakte echter symptomen zoals misselijkheid, braken, zweten en duizeligheid bij mensen met migraine (Cerbo, 1997). De studie zal zich toespitsen op gedrag (spontaan en apomorfine-geïnduceerd geeuwen en knipperen) en EEG (spontaan en apomorfine-geïnduceerde SWD) in vergelijking met placebo. Dosering van prolactine en GH na injectie met apomorfine zorgt voor een biochemische validatie van het dopaminerge stimulerende effect. De secretie van prolactine wordt inderdaad geremd door dopamine uit de hypothalamus, terwijl groeihormoon (GH) wordt gestimuleerd. Een afname van prolactine en een toename van GH weerspiegelen dus de centrale beschikbaarheid van dopamine. Het doseren van prolactine en GH-respons op subcutane injectie met apomorfine is een manier om de synaptische effecten van het medicijn te documenteren, zoals eerder beschreven (Aymard, 2003; Friess, 2001).

Dit project komt voort uit concepten die in ons laboratorium zijn ontwikkeld op basis van experimentele gegevens verkregen in een diermodel van epilepsie en van recente klinische gegevens uit de literatuur. Het is gericht op het verbeteren van het begrip van de dopaminerge transmissiedynamiek bij patiënten met epilepsie. Het zou daarom de opkomst van nieuwe markers van gevoeligheid voor epileptische aanvallen kunnen bevorderen en een kans kunnen bieden om nieuwe farmacologische benaderingen te ontwikkelen op basis van dopaminerge neuromodulatie.