Mrkání a zívání v Epilepsii: Role dopaminu (BYE BYE DOPA)

Klinická data týkající se účinků dopaminergních léků u idiopatických generalizovaných epilepsií jsou vzácná. Obecné pozorování, že antipsychotika (dopaminergní antagonisté) zhoršují záchvaty, naznačuje, že dopaminergní agonisté by měli antiepileptické účinky. To však nebylo nikdy jasně prokázáno, kromě několika omezených studií (Mervaala, 1990; Quesney, 1980, 1981). V poslední době výzkumy pozitronové emisní tomografie (PET) využívající dopaminergní markery (Fluoro-Dopa, SCH23390, DAT) prokázaly dopaminergní deficity u několika epileptických syndromů: syndrom prstencového chromozomu 20 (Biraben 2004), juvenilní myoklonická epilepsie (Ciumas 2). epilepsie (Bouilleret 2008), epilepsie čelního laloku (Fedi 2008). Tato data vedou k obnovení zájmu o zapojení dopaminergní neurotransmise v epilepsiích. Na základě našich experimentálních dat ze studií na zvířatech (viz Deransart a Depaulis, 2002) navrhují vědci originální studii zkoumající zapojení dopaminergního systému u idiopatických generalizovaných epilepsií s využitím behaviorálních i neurofyziologických markerů dopaminergní reakce u stavů, kdy záchvaty aktivity u pacientů jsou usnadněny (EEG sledování po spánkové deprivaci). Tento přístup vychází z konceptu vyvinutého v naší laboratoři týkajícího se zapojení bazálních ganglií, přesněji dopaminergních drah, při kontrole výbojů spike-wave u idiopatických generalizovaných epilepsií.

Primárním cílem je vyhodnotit dopaminergní reaktivitu pomocí behaviorálního markeru (tj. zívání) u pacientů s idiopatickou generalizovanou epilepsií ve srovnání s odpovídajícími zdravými kontrolami po injekci buď nízké dávky apomorfinu nebo placeba. Další parametry budou zaznamenávány jako sekundární výsledky: behaviorální (blikání), biochemické (prolaktin, GH) a neurofyziologické (Spike-Waves Discharge: SWD rating) markery. Pro posouzení tolerance budou zaznamenány bezpečnostní parametry.

Experimentální data: hyperdopaminergní odpověď v modelu absence-epilepsie u potkanů. Od konce 80. let naše laboratoř prokázala existenci endogenního nervového mechanismu, který řídí výskyt epileptických záchvatů na různých zvířecích modelech, systém založený na hypotéze, že bazální ganglia modulují synchronizaci epileptických rytmických aktivit (Depaulis 1994). Studie provedené na GAERS (Genetic Absence Epilepsy Rats ze Štrasburku, ověřený model absence-epilepsie u potkanů) ukázaly, že inhibice hlavní výstupní struktury bazálních ganglií (tj. substantia nigra pars reticulata) měla antiepileptické účinky (Depaulis 1994 Deransart 1996). Podobně hluboká mozková stimulace pars reticulata substantia nigra i subtalamického jádra přeruší záchvaty (Vercueil 1998; Feddersen 2007). Systémové a intrastriatální injekce dopamimetik u GAERS také potlačují záchvaty, zatímco antagonisté je zhoršují (Warter a kol., 1988; Deransart a kol., 2000). Elektrofyziologická data ukázala sníženou a zvýšenou aktivitu DA neuronů během a na konci absenčních záchvatů (Lücking et al. 2002). Zvýšení transkriptů receptoru D3 bylo také pozorováno u dospělých GAERS ve srovnání s inbredními neepileptickými kontrolními potkany (NEC) ve ventrálním striatu (Deransart et al. 2001). Tato data naznačují změny v DA tonusu u GAERS s plně vyvinutým epileptickým fenotypem. Podle klíčové role neurotransmise DA D3 ve fetálním kortikálním vývoji (Levant B, 1995) a modulaci tonu DA (Nissbrandt a kol., 1995; Gilbert a kol., 1995; Kreiss a kol., 1995) vědci zkoumali, zda domnělý narušený DA tonus u GAERS koreluje s funkčními změnami ve spontánním a quinpirolem indukovaném chování při zívání (Kurashima et al. 1995; Collins et al. 2005). Hypotéza zvýšeného dopaminergního tonu u GAERS byla tedy řešena pomocí farmakologie a mikrodialýzy. V GAERS a NEC bylo zkoumáno (i) spontánní a quinpirolem indukované chování zívání a (ii) změny v intra-accumbens obsahu dopaminu vyvolané amfetaminem a K+ a měřené mikrodialýzou. Spontánní zívání bylo významně sníženo u GAERS (0,3±0,2 zívnutí/h, n=9) ve srovnání s potkany NEC (5,4±1,2, n=8) a Wistar Harlan (9,7±2,3, n=7). Quinpirolem indukované zívání bylo významně zvýšeno u GAERS (29,4±4,9) ve srovnání s NEC (10,5±2,7) ​​a Wistar-Harlan potkany (22,6±3,5). Quinpirol také zvýšil počet absenčních záchvatů u GAERS (+47,4±8,6 %). Ve srovnání s NEC byly bazální hladiny DA o 40 % nižší u GAERS, zatímco amfetamin a K+ vyvolaly vyšší nárůst extracelulárního dopaminu u GAERS. Zvýšené zívání vyvolané quinpirolem u GAERS může odpovídat za nadměrnou expresi v D3 transkriptech. Zvýšená citlivost přenosu dopaminu pozorovaná u GAERS po farmakologických manipulacích ve srovnání s NEC naznačuje „hyperdopaminergní“ fenotyp GAERS. Celkově tato data podporují, že GAERS má narušený DA tonus, který může souviset s vývojem mechanismů kontrolujících záchvaty absencí (Deransart et al, připravuje se).

Celkově tato data naznačují, že fázové postižení ("na vyžádání") bazálních ganglií - zejména pod vlivem dopaminergní neurotransmise - může být základem rychlých změn v extracelulární aktivitě zaznamenané ve výstupních strukturách bazálních ganglií na konci záchvatů. v tomto modelu (Deransart 2003). Takové fázové fungování dopaminergního systému při kontrole záchvatů by také mohlo být v souladu se zjevným rozporem ohledně skutečnosti, že záchvaty zřejmě unikají chronickým vysokofrekvenčním stimulacím substantia nigra (Feddersen 2007). Tyto údaje posilují potřebu přehodnocení klinických přístupů, zejména založených na dynamickém pohledu na zapojení dopaminergního systému u epilepsie.

Klinická data:

• Účast dopaminergního systému u idiopatických generalizovaných epilepsií. Expozice dopaminergním antagonistům, jako jsou antipsychotika, zvyšuje u pacientů riziko výskytu epileptických záchvatů. Mechanismus, kterým tato léčba může vést k takovému zhoršení, zůstává neznámý a do dnešního dne neexistuje žádná farmakologická strategie pro snížení takového rizika. Nedávné údaje naznačují zapojení dopaminergních drah u několika epileptických syndromů: při použití PET bylo prokázáno významné homogenní snížení vychytávání dopaminu ve striatu u pacientů s epileptickými záchvaty spojenými s mozaikou kruhového chromozomu 20 (Biraben, 2004). U tohoto epileptického syndromu se u pacientů projevují prodloužené záchvaty připomínající epileptický stav absence. Podobná studie, využívající marker pro dopaminový transportér, nedávno zaznamenala pokles zpětného vychytávání dopaminu na úrovni substantia nigra u pacientů s idiopatickými generalizovanými epilepsiemi (Ciumas, 2008). Tato data se liší od toho, co je pozorováno u neurodegenerativních patologií zahrnujících dopaminergní systém (např. Parkinsonova choroba), kde zobrazovací studie dopaminergního přenosu ukazují pokles synaptických zakončení spojený s progresivním degenerativním procesem. Údaje od epileptických pacientů naznačují spíše modulaci exprese některých dopaminergních receptorů a také dynamické změny synaptického přenosu. V souladu s našimi experimentálními daty a nedávno publikovanými neuroimagingovými studiemi vědci navrhují, že reaktivita dopaminergního systému vykazuje zvláštní rysy specifické pro epileptické pacienty a může představovat marker úrovně rizika pro epileptické záchvaty. Koncepční rámec navrhované translační studie spočívá v dynamickém zapojení dopaminergního systému a posouzení jeho reaktivity u epileptických pacientů.
• Reaktivita dopaminergního systému u idiopatických generalizovaných epilepsií. Nízké dávky apomorfinu, dopaminergního agonisty, vyvolávají u zdravých subjektů zívání a oční mrkání (Blin, 1990). Podobně vyšší terapeutické dávky vyvolávají zívání bezprostředně před terapeutickým účinkem u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Tato data naznačují, že vyšší afinita apomorfinu k presynaptickému receptoru by se mohla podílet na podpoře zívání a mrkání. Studie odpovědi dopaminergního systému na nízké dávky apomorfinu pod prahem nežádoucích účinků (nauzea, zvracení, hypotenze) představuje originální, dobře tolerovaný přístup jak u pacientů s epilepsií, tak u zdravých subjektů. Podobné studie již byly publikovány u pacientů s migrénou (Cerbo, 1997) a uživatelů kokainu (Colzato, 2008) za účelem studia dopaminergní reaktivity u vybraných populací. Vyšetřovatelé navrhují studovat dopaminergní reaktivitu u pacientů s idiopatickou generalizovanou epilepsií ve srovnání s odpovídajícími zdravými dobrovolníky během prodlouženého EEG po nedostatku spánku s použitím apomorfinu v dávkách 1 µg/kg a 5 µg/kg. Apomorfin 0,5 až 2 µg/kg skutečně zvýšil spontánní mrkání a zívání u zdravých dobrovolníků (Blin, 1990). Nicméně dávka 10 µg/kg vyvolala symptomy, jako je nevolnost, zvracení, pocení a závratě u migreniků (Cerbo, 1997). Studie se zaměří na chování (spontánní a apomorfinem indukované zívání a mrkání) a EEG (spontánní a apomorfinem indukované SWD) ve srovnání s placebem. Dávkování prolaktinu a GH po injekci apomorfinu poskytne biochemické ověření dopaminergního stimulačního účinku. Sekrece prolaktinu je skutečně inhibována dopaminem z hypotalamu, zatímco růstový hormon (GH) je stimulován. Pokles prolaktinu a zvýšení GH tedy odráží centrální dostupnost dopaminu. Dávkování prolaktinu a reakce růstového hormonu na subkutánní injekci apomorfinu představuje způsob, jak dokumentovat synaptické účinky léku, jak bylo popsáno dříve (Aymard, 2003; Friess, 2001).

Tento projekt vychází z konceptů vyvinutých v naší laboratoři z experimentálních dat získaných na zvířecím modelu epilepsie az nejnovějších klinických dat z literatury. Jeho cílem je zlepšit porozumění dynamice dopaminergního přenosu u pacientů s epilepsií. Mohlo by to tedy podpořit vznik nových markerů náchylnosti k epileptickým záchvatům a představovat příležitost k vývoji nových farmakologických přístupů založených na dopaminergní neuromodulaci.