Blinker og gaber ved epilepsi: Dopamins rolle (BYE BYE DOPA)

Kliniske data vedrørende virkningerne af dopaminerge lægemidler ved idiopatiske generaliserede epilepsier er sparsomme. Den generelle observation, at antipsykotiske midler (dopaminerge antagonister) forværrer anfald, har antydet, at dopaminerge agonister ville have antiepileptiske virkninger. Dette er dog aldrig blevet klart påvist, udover i få begrænsede undersøgelser (Mervaala, 1990; Quesney, 1980, 1981). For nylig har Positron Emission Tomography (PET) undersøgelser ved hjælp af dopaminerge markører (Fluoro-Dopa, SCH23390, DAT) vist dopaminerge underskud i adskillige epileptiske syndromer: ringkromosom 20 syndrom (Biraben 2004), juvenil myoklonisk epilepsi (200 cionisk epilepsi) epilepsi (Bouilleret 2008), frontallappens epilepsi (Fedi 2008). Disse data giver anledning til en fornyelse af interessen for involvering af den dopaminerge neurotransmission i epilepsier. Baseret på vores eksperimentelle data fra dyreforsøg (se Deransart og Depaulis, 2002) foreslår efterforskerne et originalt studie, der undersøger involveringen af ​​det dopaminerge system i idiopatiske generaliserede epilepsier ved brug af adfærdsmæssige såvel som neurofysiologiske markører for den dopaminerge respons, under tilstande, hvor angreb aktiviteter hos patienterne lettes (EEG-opfølgning efter søvnmangel). Denne tilgang er baseret på konceptet udviklet i vores laboratorium vedrørende involvering af de basale ganglier, og mere præcist de dopaminerge veje, i kontrollen af ​​spike-wave-udladninger i idiopatiske generaliserede epilepsier.

Det primære mål er at vurdere dopaminerg reaktivitet ved hjælp af en adfærdsmarkør (dvs. gabende) hos patienter med idiopatisk generaliseret epilepsi sammenlignet med matchede raske kontroller efter injektion af enten lav dosis apomorphin eller placebo. Andre parametre vil blive registreret som sekundære resultater: adfærdsmæssige (blinkende), biokemiske (prolaktin, GH) og neurofysiologiske (Spike-Waves Discharge: SWD rating) markører. Sikkerhedsparametre vil blive registreret for at vurdere tolerance.

Eksperimentelle data: hyperdopaminerg respons i en model for absence-epilepsi hos rotter. Siden slutningen af ​​80'erne har vores laboratorium påvist eksistensen af ​​en endogen neural mekanisme, der kontrollerer forekomsten af ​​epileptiske anfald i forskellige dyremodeller, et system baseret på hypotesen om, at basalganglierne modulerer synkroniseringen af ​​epileptiske rytmiske aktiviteter (Depaulis 1994). Studierne udført i GAERS (Genetic Absence Epilepsy Rats fra Strasbourg, en valideret model for absence-epilepsy in rotter) har vist, at hæmning af den primære outputstruktur af basalganglierne (dvs. substantia nigra pars reticulata) havde antiepileptiske effekter (Depaulis 1994) Deransart 1996). Tilsvarende afbryder dyb hjernestimulering af substantia nigra pars reticulata såvel som af den subthalamiske kerne anfald (Vercueil 1998; Feddersen 2007). Systemiske og intrastriatale dopamimetika-injektioner i GAERS undertrykker også anfald, hvorimod antagonister forværrer dem (Warter et al., 1988; Deransart et al., 2000). Elektrofysiologiske data viste henholdsvis nedsat og øget aktivitet af DA-neuroner under og ved slutningen af ​​absence-anfald (Lücking et al. 2002). En stigning i D3-receptortranskripter blev også observeret hos voksne GAERS sammenlignet med indavlede ikke-epileptiske kontrolrotter (NEC) i det ventrale striatum (Deransart et al. 2001). Disse data tyder på ændringer i DA-tonen i GAERS med fuldt udviklet epileptisk fænotype. Ifølge nøglerollen for DA D3-neurotransmission i fosterets kortikale udvikling (Levant B, 1995) og modulering af DA-tonus (Nissbrandt et al., 1995; Gilbert et al., 1995; Kreiss et al., 1995), forskerne undersøgte om den formodede svækkede DA-tone i GAERS korrelerer med funktionelle ændringer i spontan og quinpirol-induceret gabeadfærd (Kurashima et al. 1995; Collins et al.2005). Hypotesen om en øget dopaminerg tonus i GAERS blev således behandlet ved hjælp af farmakologi og mikrodialyse. I GAERS og NEC blev (i) spontan og quinpirol-induceret gabeadfærd og (ii) ændringer i intra-accumbens dopaminindhold induceret af amfetamin og K+ og målt ved mikrodialyse undersøgt. Spontan gaben blev signifikant reduceret hos GAERS (0,3±0,2 gab/time, n=9) sammenlignet med NEC (5,4±1,2, n=8) og Wistar Harlan-rotter (9,7±2,3, n=7). Quinpirol-induceret gaben var signifikant øget i GAERS (29,4±4,9) sammenlignet med NEC (10,5±2,7) ​​og Wistar-Harlan rotter (22,6±3,5). Quinpirol øgede også antallet af absence-anfald i GAERS (+47,4±8,6%). Sammenlignet med NEC var basale niveauer af DA 40 % lavere i GAERS, hvorimod amfetamin og K+ producerede en højere stigning i ekstracellulær dopamin i GAERS. Den øgede quinpirol-inducerede gaben i GAERS kan forklare en overekspression i D3-transkripter. Den øgede reaktionsevne af dopamintransmission observeret i GAERS efter farmakologiske manipulationer, sammenlignet med NEC, tyder på en "hyperdopaminerg" fænotype af GAERS. Alt i alt understøtter disse data, at GAERS har en svækket DA-tone, der kan være forbundet med udviklingen af ​​mekanismer, der kontrollerer absensanfald (Deransart et al., under forberedelse).

Alt i alt tyder disse data på, at en fasisk involvering ("på forespørgsel") af de basale ganglier - især under påvirkning af den dopaminerge neurotransmission - kan ligge til grund for de hurtige ændringer i ekstracellulær aktivitet registreret i outputstrukturer af basalganglierne ved slutningen af ​​anfald. i denne model (Deransart 2003). En sådan fasisk funktion af det dopaminerge system i kontrollen af ​​anfald kunne også forenes med den tilsyneladende uoverensstemmelse med hensyn til, at anfald ser ud til at undslippe kroniske højfrekvente stimulationer af substantia nigra (Feddersen 2007). Disse data styrker behovet for en revurdering af kliniske tilgange, især baseret på et dynamisk synspunkt vedrørende involvering af det dopaminerge system i epilepsi.

Kliniske data:

• Inddragelse af det dopaminerge system i idiopatiske generaliserede epilepsier. Eksponering for dopaminerge antagonister, som antipsykotiske lægemidler, øger risikoen for, at patienterne får epileptiske anfald. Den mekanisme, hvorved disse behandlinger kan føre til en sådan forværring, er stadig ukendt, og der er i dag ingen farmakologisk strategi til at mindske en sådan risiko. Nylige data tydede på involvering af de dopaminerge veje i flere epileptiske syndromer: et signifikant homogent fald i striatal dopaminoptagelse er blevet vist ved brug af PET hos patienter med epileptiske anfald forbundet med ringkromosom 20 mosaicisme (Biraben, 2004). I dette epileptiske syndrom udviser patienter langvarige anfald, der minder om en absence status epilepticus. En lignende undersøgelse, der brugte en markør for dopamintransportøren, rapporterede for nylig et fald i dopamingenoptagelse på niveauet af substantia nigra hos patienter med idiopatiske generaliserede epilepsier (Ciumas, 2008). Disse data adskiller sig fra, hvad der observeres i neurodegenerative patologier, der involverer det dopaminerge system (f.eks. Parkinsons sygdom), hvor billeddannelsesundersøgelser af den dopaminerge transmission viser et fald i synaptiske terminaler forbundet med en progressiv degenerativ proces. Data fra epileptiske patienter antyder snarere en modulering af ekspressionen af ​​nogle dopaminerge receptorer såvel som dynamiske ændringer i den synaptiske transmission. I overensstemmelse med vores eksperimentelle data og de nyligt offentliggjorte neuroimaging undersøgelser, foreslår efterforskerne, at reaktiviteten af ​​det dopaminerge system viser særlige træk, der er specifikke for epileptiske patienter og kan udgøre en risikoniveaumarkør for epileptiske anfald. Den konceptuelle ramme for den foreslåede translationelle undersøgelse ligger på den dynamiske involvering af det dopaminerge system og vurderingen af ​​dets reaktivitet hos epileptiske patienter.
• Reaktivitet af det dopaminerge system i idiopatiske generaliserede epilepsier. Lave doser af apomorphin, en dopaminerg agonist, inducerer gaben og palpebralt blink hos raske forsøgspersoner (Blin, 1990). Tilsvarende inducerer højere terapeutiske doser gaben umiddelbart før terapeutisk effekt hos patienter med Parkinsons sygdom. Disse data tyder på, at højere affinitet af apomorfin til præsynaptisk receptor kunne være involveret i at fremme gaben og blinken. Studiet af dopaminerge systemrespons på lave doser af apomorphin, under bivirkningstærsklen (kvalme, opkastning, hypotension) repræsenterer en original, veltolereret tilgang hos både patienter med epilepsi og raske forsøgspersoner. Lignende undersøgelser er allerede blevet publiceret hos patienter med migræne (Cerbo, 1997) og kokainbrugere (Colzato, 2008) for at studere dopaminerg reaktivitet i udvalgte populationer. Forskerne foreslår at undersøge dopaminerg reaktivitet hos patienter med idiopatisk generaliseret epilepsi sammenlignet med matchede raske frivillige under forlænget EEG efter søvnmangel ved at bruge apomorphindoser på 1 µg/kg og 5 µg/kg. Faktisk øgede apomorphin 0,5 til 2 µg/kg spontan blinkehastighed og gaben hos raske frivillige (Blin, 1990). Imidlertid inducerede en dosis på 10 µg/kg symptomer som kvalme, opkastning, svedtendens og svimmelhed hos migrænikere (Cerbo, 1997). Undersøgelsen vil fokusere på adfærd (spontan og apomorfin-induceret gaben og blinken) og EEG (spontan og apomorphin-induceret SWD) sammenlignet med placebo. Prolaktin- og GH-dosering efter apomorfininjektion vil give en biokemisk validering af dopaminerg stimulerende effekt. Faktisk hæmmes prolaktinudskillelsen af ​​dopamin fra hypothalamus, mens væksthormon (GH) stimuleres. Således afspejler et fald i prolaktin og en stigning i GH central dopamintilgængelighed. Dosering af prolaktin og GH-respons på apomorphin subkutan injektion repræsenterer en måde at dokumentere lægemidlets synaptiske virkninger, som tidligere beskrevet (Aymard, 2003; Friess, 2001).

Dette projekt udspringer af koncepter udviklet i vores laboratorium fra eksperimentelle data opnået i en dyremodel for epilepsi og fra nyere kliniske data fra litteraturen. Det sigter mod at forbedre forståelsen af ​​dopaminerge transmissionsdynamikker hos patienter med epilepsi. Det kunne derfor fremme fremkomsten af ​​nye markører for modtagelighed for epileptiske anfald og udgøre en mulighed for at udvikle nye farmakologiske tilgange baseret på dopaminerg neuromodulation.