Parpadeo y bostezos en la epilepsia: el papel de la dopamina (BYE BYE DOPA)

Los datos clínicos sobre los efectos de los fármacos dopaminérgicos en las epilepsias generalizadas idiopáticas son escasos. La observación general de que los agentes antipsicóticos (antagonistas dopaminérgicos) empeoran las convulsiones ha sugerido que los agonistas dopaminérgicos tendrían efectos antiepilépticos. Sin embargo, esto nunca ha sido claramente demostrado, además de algunos estudios limitados (Mervaala, 1990; Quesney, 1980, 1981). Más recientemente, las investigaciones de tomografía por emisión de positrones (PET) que utilizan marcadores dopaminérgicos (Fluoro-Dopa, SCH23390, DAT) han mostrado déficits dopaminérgicos en varios síndromes epilépticos: síndrome del cromosoma 20 en anillo (Biraben 2004), epilepsia mioclónica juvenil (Ciumas 2008), epilepsia del lóbulo temporal epilepsia (Bouilleret 2008), epilepsia del lóbulo frontal (Fedi 2008). Estos datos dan lugar a un renovado interés por la implicación de la neurotransmisión dopaminérgica en las epilepsias. Con base en nuestros datos experimentales de estudios en animales (ver Deransart y Depaulis, 2002), los investigadores proponen un estudio original que investigue la participación del sistema dopaminérgico en las epilepsias generalizadas idiopáticas utilizando marcadores conductuales y neurofisiológicos de la respuesta dopaminérgica, en condiciones en las que las convulsiones se facilitan las actividades en los pacientes (seguimiento EEG después de la privación del sueño). Este enfoque se basa en el concepto desarrollado en nuestro laboratorio sobre la implicación de los ganglios basales, y más concretamente de las vías dopaminérgicas, en el control de las descargas punta-onda en las epilepsias generalizadas idiopáticas.

El objetivo principal es evaluar la reactividad dopaminérgica utilizando un marcador de comportamiento (es decir, bostezos) en pacientes con epilepsia generalizada idiopática en comparación con controles sanos emparejados después de la inyección de una dosis baja de apomorfina o placebo. Otros parámetros se registrarán como resultados secundarios: marcadores conductuales (parpadeo), bioquímicos (prolactina, GH) y neurofisiológicos (descarga de ondas de pico: calificación SWD). Se registrarán los parámetros de seguridad para evaluar la tolerancia.

Datos experimentales: respuesta hiperdopaminérgica en un modelo de ausencia-epilepsia en la rata. Desde finales de los años 80, nuestro laboratorio ha demostrado la existencia de un mecanismo neural endógeno que controla la aparición de crisis epilépticas en diferentes modelos animales, sistema basado en la hipótesis de que los ganglios basales modulan la sincronización de las actividades rítmicas epilépticas (Depaulis 1994). Los estudios realizados en GAERS (Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg, un modelo validado de ausencia-epilepsia en ratas) han mostrado que la inhibición de la principal estructura de salida de los ganglios basales (es decir, la sustancia negra pars reticulata) tiene efectos antiepilépticos (Depaulis 1994 ; Deransart 1996). De manera similar, la estimulación cerebral profunda de la sustancia negra pars reticulata, así como del núcleo subtalámico, interrumpe las convulsiones (Vercueil 1998; Feddersen 2007). Las inyecciones dopamiméticas sistémicas e intraestriatales en GAERS también suprimen las convulsiones, mientras que los antagonistas las empeoran (Warter et al, 1988; Deransart et al., 2000). Los datos electrofisiológicos mostraron respectivamente una disminución y un aumento de la actividad de las neuronas DA durante y al final de las crisis de ausencia (Lücking et al. 2002). También se observó un aumento en las transcripciones del receptor D3 en GAERS adultos en comparación con ratas de control no epilépticas endogámicas (NEC), dentro del cuerpo estriado ventral (Deransart et al. 2001). Estos datos sugieren cambios en el tono DA en GAERS con fenotipo epiléptico completamente desarrollado. Según el papel clave de la neurotransmisión DA D3 en el desarrollo cortical fetal (Levant B, 1995) y la modulación del tono DA (Nissbrandt et al., 1995; Gilbert et al., 1995; Kreiss et al., 1995), los investigadores investigó si el supuesto tono DA deteriorado en GAERS se correlaciona con cambios funcionales en el comportamiento de bostezos espontáneos e inducidos por quinpirole (Kurashima et al. 1995; Collins et al.2005). Por lo tanto, la hipótesis de un aumento del tono dopaminérgico en GAERS se abordó utilizando farmacología y microdiálisis. En GAERS y NEC (i) se investigaron el comportamiento de bostezos espontáneos e inducidos por quinpirol y (ii) los cambios en los contenidos de dopamina intra-accumbens inducidos por anfetamina y K+ y medidos por microdiálisis. Los bostezos espontáneos se redujeron significativamente en GAERS (0,3±0,2 bostezos/h, n=9) en comparación con NEC (5,4±1,2, n=8) y ratas Wistar Harlan (9,7±2,3, n=7). El bostezo inducido por quinpirole aumentó significativamente en GAERS (29,4 ± 4,9) en comparación con NEC (10,5 ± 2,7) y ratas Wistar-Harlan (22,6 ± 3,5). El quinpirol también aumentó el número de ausencias-convulsiones en GAERS (+47,4±8,6%). En comparación con NEC, los niveles basales de DA fueron un 40 % más bajos en GAERS, mientras que la anfetamina y el K+ produjeron un mayor aumento de la dopamina extracelular en GAERS. El aumento del bostezo inducido por quinpirol en GAERS puede explicar una sobreexpresión en las transcripciones de D3. La mayor capacidad de respuesta de la transmisión de dopamina observada en GAERS después de manipulaciones farmacológicas, en comparación con NEC, sugiere un fenotipo "hiperdopaminérgico" de GAERS. En conjunto, estos datos respaldan que GAERS tiene un tono DA alterado que puede estar asociado con el desarrollo de mecanismos que controlan las crisis de ausencias (Deransart et al, en preparación).

En conjunto, estos datos sugieren que una participación fásica ("a pedido") de los ganglios basales, especialmente bajo la influencia de la neurotransmisión dopaminérgica, puede ser la base de los rápidos cambios en la actividad extracelular registrados en las estructuras de salida de los ganglios basales al final de las convulsiones. en este modelo (Deransart 2003). Tal funcionamiento fásico del sistema dopaminérgico en el control de las convulsiones también podría reconciliarse con la aparente discrepancia con respecto al hecho de que las convulsiones parecen escapar a los estímulos crónicos de alta frecuencia de la sustancia negra (Feddersen 2007). Estos datos refuerzan la necesidad de una reevaluación de los enfoques clínicos, especialmente desde un punto de vista dinámico respecto a la participación del sistema dopaminérgico en la epilepsia.

Datos clinicos:

• Implicación del sistema dopaminérgico en las epilepsias generalizadas idiopáticas. La exposición a los antagonistas dopaminérgicos, como los fármacos antipsicóticos, aumenta el riesgo de que los pacientes presenten ataques epilépticos. Se desconoce el mecanismo por el cual estos tratamientos pueden conducir a tal agravamiento y, hasta la fecha, no existe una estrategia farmacológica para disminuir dicho riesgo. Datos recientes sugirieron la participación de las vías dopaminérgicas en varios síndromes epilépticos: se ha demostrado una disminución homogénea significativa en la captación de dopamina estriatal utilizando PET en pacientes con ataques epilépticos asociados con mosaicismo del cromosoma 20 en anillo (Biraben, 2004). En este síndrome epiléptico, los pacientes presentan convulsiones prolongadas, que recuerdan a un estado epiléptico de ausencia. Un estudio similar, que utilizó un marcador para el transportador de dopamina, informó recientemente una disminución en la recaptación de dopamina a nivel de la sustancia negra en pacientes con epilepsias generalizadas idiopáticas (Ciumas, 2008). Estos datos difieren de lo observado en patologías neurodegenerativas que involucran el sistema dopaminérgico (p. ej., enfermedad de Parkinson) donde los estudios de imagen de la transmisión dopaminérgica muestran una disminución de las terminales sinápticas vinculadas a un proceso degenerativo progresivo. Los datos de pacientes epilépticos sugieren más bien una modulación de la expresión de algunos receptores dopaminérgicos así como cambios dinámicos en la transmisión sináptica. De acuerdo con nuestros datos experimentales y los estudios de neuroimagen publicados recientemente, los investigadores proponen que la reactividad del sistema dopaminérgico muestra características especiales específicas de los pacientes epilépticos y puede constituir un marcador del nivel de riesgo de ataques epilépticos. El marco conceptual del estudio traslacional propuesto radica en la implicación dinámica del sistema dopaminérgico y la evaluación de su reactividad en pacientes epilépticos.
• Reactividad del sistema dopaminérgico en las epilepsias generalizadas idiopáticas. Dosis bajas de apomorfina, un agonista dopaminérgico, inducen bostezos y parpadeo palpebral en sujetos sanos (Blin, 1990). De manera similar, dosis terapéuticas más altas inducen el bostezo inmediatamente antes del efecto terapéutico en pacientes con enfermedad de Parkinson. Estos datos sugieren que una mayor afinidad de la apomorfina por el receptor presináptico podría estar involucrada en la promoción del bostezo y el parpadeo. El estudio de la respuesta del sistema dopaminérgico a dosis bajas de apomorfina, por debajo del umbral de efectos secundarios (náuseas, vómitos, hipotensión) representa un enfoque original y bien tolerado tanto en pacientes con epilepsia como en sujetos sanos. Ya se han publicado estudios similares en pacientes con migraña (Cerbo, 1997) y consumidores de cocaína (Colzato, 2008) para estudiar la reactividad dopaminérgica en poblaciones seleccionadas. Los investigadores proponen estudiar la reactividad dopaminérgica en pacientes con epilepsia generalizada idiopática en comparación con voluntarios sanos emparejados, durante un EEG prolongado después de la privación del sueño, utilizando dosis de apomorfina de 1 µg/kg y 5 µg/kg. De hecho, 0,5 a 2 µg/kg de apomorfina aumentaron la tasa de parpadeo espontáneo y los bostezos en voluntarios sanos (Blin, 1990). Sin embargo, una dosis de 10 µg/kg indujo síntomas como náuseas, vómitos, sudoración y mareos en migrañosos (Cerbo, 1997). El estudio se centrará en el comportamiento (bostezos y parpadeos espontáneos e inducidos por apomorfina) y EEG (SWD espontáneo e inducido por apomorfina) en comparación con el placebo. La dosificación de prolactina y GH después de la inyección de apomorfina proporcionará una validación bioquímica del efecto estimulante dopaminérgico. De hecho, la dopamina del hipotálamo inhibe la secreción de prolactina, mientras que se estimula la hormona del crecimiento (GH). Por tanto, una disminución de la prolactina y un aumento de la GH reflejan la disponibilidad central de dopamina. La dosificación de la respuesta de prolactina y GH a la inyección subcutánea de apomorfina representa una forma de documentar los efectos sinápticos del fármaco, como se describió antes (Aymard, 2003; Friess, 2001).

Este proyecto surge de conceptos desarrollados en nuestro laboratorio a partir de datos experimentales obtenidos en un modelo animal de epilepsia y de datos clínicos recientes de la literatura. Su objetivo es mejorar la comprensión de la dinámica de transmisión dopaminérgica en pacientes con epilepsia. Por tanto, podría promover la aparición de nuevos marcadores de susceptibilidad a las crisis epilépticas y constituir una oportunidad para desarrollar nuevos enfoques farmacológicos basados ​​en la neuromodulación dopaminérgica.