Blinker og gjesper ved epilepsi: Dopamins rolle (BYE BYE DOPA)

Kliniske data vedrørende effekten av dopaminerge legemidler ved idiopatiske generaliserte epilepsier er knappe. Den generelle observasjonen at antipsykotiske midler (dopaminerge antagonister) forverrer anfall, har antydet at dopaminerge agonister ville ha antiepileptiske effekter. Dette har imidlertid aldri blitt tydelig demonstrert, foruten i få begrensede studier (Mervaala, 1990; Quesney, 1980, 1981). Nylig har Positron Emission Tomography (PET) undersøkelser ved bruk av dopaminerge markører (Fluoro-Dopa, SCH23390, DAT) vist dopaminerge mangler ved flere epileptiske syndromer: ringkromosom 20-syndrom (Biraben 2004), juvenil myoklonisk epilepsi (200-klonisk epilepsi) epilepsi (Bouilleret 2008), frontallappens epilepsi (Fedi 2008). Disse dataene gir opphav til en fornyelse av interesse for involvering av den dopaminerge nevrotransmisjonen i epilepsier. Basert på våre eksperimentelle data fra dyrestudier (se Deransart og Depaulis, 2002), foreslår etterforskerne en original studie som undersøker involveringen av det dopaminerge systemet i idiopatiske generaliserte epilepsier ved bruk av atferdsmessige så vel som nevrofysiologiske markører for den dopaminerge responsen, under tilstander der anfall. aktiviteter hos pasienter tilrettelegges (EEG-oppfølging etter søvnmangel). Denne tilnærmingen er basert på konseptet utviklet i vårt laboratorium angående involvering av basalgangliene, og mer presist de dopaminerge banene, i kontrollen av piggbølgeutladninger ved idiopatiske generaliserte epilepsier.

Hovedmålet er å vurdere dopaminerg reaktivitet ved å bruke en atferdsmarkør (dvs. gjesper) hos pasienter med idiopatisk generalisert epilepsi sammenlignet med matchede friske kontroller etter injeksjon av enten lav dose apomorfin eller placebo. Andre parametere vil bli registrert som sekundære utfall: atferdsmessige (blinkende), biokjemiske (prolaktin, GH) og nevrofysiologiske (Spike-Waves Discharge: SWD rating) markører. Sikkerhetsparametere vil bli registrert for å vurdere toleranse.

Eksperimentelle data: hyperdopaminerg respons i en modell av fravær-epilepsi hos rotte. Siden slutten av 80-tallet har laboratoriet vårt demonstrert eksistensen av en endogen nevrale mekanisme som kontrollerer forekomsten av epileptiske anfall i forskjellige dyremodeller, et system basert på hypotesen om at basalgangliene modulerer synkroniseringen av epileptiske rytmiske aktiviteter (Depaulis 1994). Studiene utført i GAERS (Genetic Absence Epilepsy Rats fra Strasbourg, en validert modell for absence-epilepsy in rotte) har vist at hemming av hovedutgangsstrukturen til basalganglia (dvs. substantia nigra pars reticulata) hadde antiepileptiske effekter (Depaulis 1994) ; Deransart 1996). Tilsvarende avbryter dyp hjernestimulering av substantia nigra pars reticulata så vel som av den subthalamiske kjernen anfall (Vercueil 1998; Feddersen 2007). Systemiske og intrastriatale dopamimetika-injeksjoner i GAERS undertrykker også anfall, mens antagonister forverrer dem (Warter et al, 1988; Deransart et al., 2000). Elektrofysiologiske data viste henholdsvis redusert og økt aktivitet av DA-nevroner under og på slutten av absence-anfall (Lücking et al. 2002). En økning i D3-reseptortranskripter ble også observert hos voksne GAERS sammenlignet med innavlede ikke-epileptiske kontrollrotter (NEC), i det ventrale striatum (Deransart et al. 2001). Disse dataene antyder endringer i DA-tonen i GAERS med fullt utviklet epileptisk fenotype. I henhold til nøkkelrollen til DA D3 nevrotransmisjon i fosterets kortikale utvikling (Levant B, 1995) og modulering av DA-tone (Nissbrandt et al., 1995; Gilbert et al., 1995; Kreiss et al., 1995), forskerne undersøkte om den antatte svekkede DA-tonen i GAERS korrelerer med funksjonelle endringer i spontan og kinpirol-indusert gjespeadferd (Kurashima et al. 1995; Collins et al.2005). Hypotesen om en økt dopaminerg tone i GAERS ble dermed adressert ved bruk av farmakologi og mikrodialyse. I GAERS og NEC ble (i) spontan og kinpirol-indusert gjespeadferd og (ii) endringer i dopamininnhold i intra-accumbens indusert av amfetamin og K+ og målt ved mikrodialyse undersøkt. Spontan gjesping ble signifikant redusert hos GAERS (0,3±0,2 gjesp/time, n=9) sammenlignet med NEC (5,4±1,2, n=8) og Wistar Harlan-rotter (9,7±2,3, n=7). Kinpirol-indusert gjesping ble signifikant økt hos GAERS (29,4±4,9) sammenlignet med NEC (10,5±2,7) ​​og Wistar-Harlan-rotter (22,6±3,5). Quinpirol økte også antallet absence-anfall hos GAERS (+47,4±8,6%). Sammenlignet med NEC, var basale nivåer av DA 40 % lavere i GAERS, mens amfetamin og K+ ga en høyere økning i ekstracellulært dopamin i GAERS. Den økte kinpirol-induserte gjesingen i GAERS kan forklare en overekspresjon i D3-transkripsjoner. Den økte responsen til dopaminoverføring observert i GAERS etter farmakologiske manipulasjoner, sammenlignet med NEC, antyder en "hyperdopaminerg" fenotype av GAERS. Til sammen støtter disse dataene at GAERS har en svekket DA-tone som kan være assosiert med utviklingen av mekanismer som kontrollerer fraværsanfall (Deransart et al, under forberedelse).

Til sammen antyder disse dataene at en fasisk involvering ("på forespørsel") av basalgangliene - spesielt under påvirkning av den dopaminerge nevrotransmisjonen - kan ligge til grunn for de raske endringene i ekstracellulær aktivitet registrert i utgangsstrukturene til basalgangliene ved slutten av anfallene. i denne modellen (Deransart 2003). En slik fasisk funksjon av det dopaminerge systemet i kontrollen av anfall kan også forenes med den tilsynelatende uoverensstemmelsen angående det faktum at anfall ser ut til å unnslippe kroniske høyfrekvente stimuleringer av substantia nigra (Feddersen 2007). Disse dataene styrker behovet for en ny vurdering av kliniske tilnærminger, spesielt basert fra et dynamisk synspunkt angående involveringen av det dopaminerge systemet i epilepsi.

Kliniske data:

• Involvering av det dopaminerge systemet i idiopatiske generaliserte epilepsier. Eksponering for dopaminerge antagonister, som antipsykotiske legemidler, øker risikoen for at pasientene får epileptiske anfall. Mekanismen som disse behandlingene kan føre til en slik forverring med er fortsatt ukjent, og det er på dags dato ingen farmakologisk strategi for å redusere en slik risiko. Nyere data antydet involvering av dopaminerge veier i flere epileptiske syndromer: en signifikant homogen reduksjon i striatal dopaminopptak er vist ved bruk av PET hos pasienter med epileptiske anfall assosiert med ringkromosom 20 mosaikk (Biraben, 2004). I dette epileptiske syndromet viser pasienter langvarige anfall, som minner om en fraværsstatus epilepticus. En lignende studie, som brukte en markør for dopamintransportøren, rapporterte nylig en reduksjon i dopamingjenopptak på nivået av substantia nigra hos pasienter med idiopatiske generaliserte epilepsier (Ciumas, 2008). Disse dataene skiller seg fra det som er observert i nevrodegenerative patologier som involverer det dopaminerge systemet (f.eks. Parkinsons sykdom) hvor avbildningsstudier av den dopaminerge overføringen viser en reduksjon i synaptiske terminaler knyttet til en progressiv degenerativ prosess. Data fra epileptiske pasienter antyder snarere en modulering av uttrykket av noen dopaminerge reseptorer så vel som dynamiske endringer i den synaptiske overføringen. I tråd med våre eksperimentelle data og de nylig publiserte neuroimaging-studiene, foreslår etterforskerne at reaktiviteten til det dopaminerge systemet viser spesielle egenskaper som er spesifikke for epileptiske pasienter og kan utgjøre en risikonivåmarkør for epileptiske anfall. Det konseptuelle rammeverket for den foreslåtte translasjonsstudien ligger på den dynamiske involveringen av det dopaminerge systemet og vurderingen av dets reaktivitet hos epileptiske pasienter.
• Reaktivitet av det dopaminerge systemet i idiopatiske generaliserte epilepsier. Lave doser av apomorfin, en dopaminerg agonist, induserer gjesping og palpebralt blink hos friske personer (Blin, 1990). Tilsvarende induserer høyere terapeutiske doser gjesping umiddelbart før terapeutisk effekt hos pasienter med Parkinsons sykdom. Disse dataene tyder på at høyere affinitet av apomorfin til presynaptisk reseptor kan være involvert i å fremme gjesping og blunking. Studiet av dopaminerg systemrespons på lave doser apomorfin, under bivirkningsterskelen (kvalme, oppkast, hypotensjon) representerer en original, godt tolerert tilnærming både hos pasienter med epilepsi og friske personer. Lignende studier er allerede publisert hos pasienter med migrene (Cerbo, 1997) og kokainbrukere (Colzato, 2008) for å studere dopaminerg reaktivitet i utvalgte populasjoner. Forskerne foreslår å studere dopaminerg reaktivitet hos pasienter med idiopatisk generalisert epilepsi sammenlignet med matchede friske frivillige, under forlenget EEG etter søvnmangel, ved å bruke apomorfindoser på 1 µg/kg og 5 µg/kg. Apomorfin 0,5 til 2 µg/kg økte faktisk spontan blunkehastighet og gjesping hos friske frivillige (Blin, 1990). En dose på 10 µg/kg induserte imidlertid symptomer som kvalme, oppkast, svette og svimmelhet hos migrenepasienter (Cerbo, 1997). Studien vil fokusere på atferd (spontan og apomorfin-indusert gjesping og blinking) og EEG (spontan og apomorfinindusert SWD) sammenlignet med placebo. Prolaktin- og GH-dosering etter apomorfininjeksjon vil gi en biokjemisk validering av dopaminerg stimulerende effekt. Faktisk hemmes prolaktinsekresjonen av dopamin fra hypothalamus, mens veksthormon (GH) stimuleres. Dermed reflekterer en reduksjon i prolaktin og en økning i GH sentral dopamintilgjengelighet. Dosering av prolaktin og GH-respons på apomorfin subkutan injeksjon representerer en måte å dokumentere de synaptiske effektene av stoffet, som tidligere beskrevet (Aymard, 2003; Friess, 2001).

Dette prosjektet oppstår fra konsepter utviklet i vårt laboratorium fra eksperimentelle data innhentet i en dyremodell for epilepsi og fra nyere kliniske data fra litteraturen. Den tar sikte på å forbedre forståelsen av dopaminerg overføringsdynamikk hos pasienter med epilepsi. Det kan derfor fremme fremveksten av nye markører for mottakelighet for epileptiske anfall og utgjøre en mulighet til å utvikle nye farmakologiske tilnærminger basert på dopaminerg nevromodulering.