Mruganie i ziewanie w padaczce: rola dopaminy (BYE BYE DOPA)

Dane kliniczne dotyczące działania leków dopaminergicznych w idiopatycznej padaczce uogólnionej są skąpe. Ogólna obserwacja, że ​​środki przeciwpsychotyczne (antagoniści dopaminergiczni) pogarszają napady padaczkowe, sugeruje, że agoniści dopaminergiczni mogą mieć działanie przeciwpadaczkowe. Jednak nigdy nie zostało to wyraźnie wykazane, poza kilkoma ograniczonymi badaniami (Mervaala, 1990; Quesney, 1980, 1981). Niedawno badania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z użyciem markerów dopaminergicznych (Fluoro-Dopa, SCH23390, DAT) wykazały deficyty dopaminergiczne w kilku zespołach padaczkowych: zespół chromosomu pierścieniowego 20 (Biraben 2004), młodzieńcza padaczka miokloniczna (Ciumas 2008), płat skroniowy padaczka (Bouilleret 2008), padaczka płata czołowego (Fedi 2008). Dane te powodują ponowne zainteresowanie udziałem neuroprzekaźnictwa dopaminergicznego w padaczkach. W oparciu o nasze dane eksperymentalne z badań na zwierzętach (patrz Deransart i Depaulis, 2002), badacze proponują oryginalne badanie dotyczące zaangażowania układu dopaminergicznego w idiopatyczne uogólnione padaczki przy użyciu zarówno behawioralnych, jak i neurofizjologicznych markerów odpowiedzi dopaminergicznej, w warunkach, w których napady ułatwienie czynności u pacjentów (kontrola EEG po deprywacji snu). Podejście to opiera się na koncepcji opracowanej w naszym laboratorium dotyczącej udziału zwojów podstawy mózgu, a dokładniej szlaków dopaminergicznych, w kontroli wyładowań fali szczytowej w idiopatycznych padaczkach uogólnionych.

Głównym celem jest ocena reaktywności dopaminergicznej za pomocą markera behawioralnego (tj. ziewanie) u pacjentów z idiopatyczną padaczką uogólnioną w porównaniu z dobraną grupą zdrowych osób po wstrzyknięciu małej dawki apomorfiny lub placebo. Inne parametry będą rejestrowane jako drugorzędne wyniki: markery behawioralne (mruganie), biochemiczne (prolaktyna, GH) i neurofizjologiczne (wyładowanie fal kolczastych: ocena SWD). Parametry bezpieczeństwa zostaną zarejestrowane w celu oceny tolerancji.

Dane doświadczalne: odpowiedź hiperdopaminergiczna w modelu nieświadomości-padaczki u szczura. Od późnych lat 80-tych nasze laboratorium wykazało istnienie endogennego mechanizmu nerwowego, który kontroluje występowanie napadów padaczkowych w różnych modelach zwierzęcych, systemu opartego na hipotezie, że zwoje podstawy mózgu modulują synchronizację rytmicznych czynności padaczkowych (Depaulis 1994). Badania przeprowadzone na GAERS (Genetic Absence Epilepsy Rats ze Strasburga, zatwierdzony model padaczki nieświadomości u szczurów) wykazały, że hamowanie głównej struktury wyjściowej zwojów podstawy mózgu (tj. istoty czarnej pars reticulata) miało działanie przeciwpadaczkowe (Depaulis 1994). ; Deransart 1996). Podobnie głęboka stymulacja mózgu istoty czarnej pars reticulata oraz jądra podwzgórza przerywa napady padaczkowe (Vercueil 1998; Feddersen 2007). Ogólnoustrojowe i doprążkowiowe wstrzyknięcia dopaminy w GAERS również tłumią napady padaczkowe, podczas gdy antagoniści je pogarszają (Warter i in., 1988; Deransart i in., 2000). Dane elektrofizjologiczne wykazały odpowiednio zmniejszoną i zwiększoną aktywność neuronów DA podczas i pod koniec napadów nieświadomości (Lücking et al. 2002). Wzrost transkryptów receptora D3 obserwowano również u dorosłych GAERS w porównaniu z wsobnymi szczurami kontrolnymi bez padaczki (NEC), w prążkowiu brzusznym (Deransart i in. 2001). Dane te sugerują zmiany w tonie DA w GAERS z w pełni rozwiniętym fenotypem padaczkowym. Zgodnie z kluczową rolą neurotransmisji DA D3 w rozwoju kory płodowej (Levant B, 1995) i modulacji tonu DA (Nissbrandt i in., 1995; Gilbert i in., 1995; Kreiss i in., 1995), badacze zbadali, czy domniemany upośledzony ton DA w GAERS koreluje ze zmianami czynnościowymi w spontanicznym i wywołanym chinpirolem ziewaniu (Kurashima i in. 1995; Collins i in. 2005). Hipoteza zwiększonego napięcia dopaminergicznego w GAERS została zatem skierowana za pomocą farmakologii i mikrodializy. W GAERS i NEC badano (i) spontaniczne i wywołane chinpirolem zachowanie ziewania oraz (ii) zmiany w zawartości dopaminy w półleżącej indukowane przez amfetaminę i K+ i mierzone za pomocą mikrodializy. Spontaniczne ziewanie było znacząco zmniejszone u szczurów GAERS (0,3 ± 0,2 ziewania/godz., n=9) w porównaniu ze szczurami NEC (5,4 ± 1,2, n = 8) i Wistar Harlan (9,7 ± 2,3, n=7). Ziewanie wywołane chinpirolem było znacząco zwiększone u szczurów GAERS (29,4 ± 4,9) w porównaniu ze szczurami NEC (10,5 ± 2,7) i Wistar-Harlan (22,6 ± 3,5). Chinpirol zwiększył również liczbę napadów nieświadomości w GAERS (+47,4±8,6%). W porównaniu z NEC, podstawowe poziomy DA były o 40% niższe w GAERS, podczas gdy amfetamina i K+ powodowały większy wzrost zewnątrzkomórkowej dopaminy w GAERS. Zwiększone ziewanie wywołane chinpirolem w GAERS może odpowiadać za nadekspresję w transkryptach D3. Zwiększona reaktywność transmisji dopaminy obserwowana w GAERS po manipulacjach farmakologicznych w porównaniu z NEC sugeruje „hiperdopaminergiczny” fenotyp GAERS. W sumie dane te potwierdzają, że GAERS mają upośledzony ton DA, który może być związany z rozwojem mechanizmów kontrolujących napady nieobecności (Deransart i in., w przygotowaniu).

W sumie dane te sugerują, że fazowe zajęcie („na żądanie”) jąder podstawy – szczególnie pod wpływem neuroprzekaźnictwa dopaminergicznego – może leżeć u podstaw szybkich zmian aktywności pozakomórkowej rejestrowanych w strukturach wyjściowych jąder podstawy pod koniec napadów. w tym modelu (Deransart 2003). Takie fazowe funkcjonowanie układu dopaminergicznego w kontroli napadów padaczkowych mogłoby również pogodzić się z pozorną rozbieżnością dotyczącą faktu, że napady wydają się wymykać przewlekłym stymulacjom istoty czarnej o wysokiej częstotliwości (Feddersen 2007). Dane te wzmacniają potrzebę ponownej oceny podejść klinicznych, zwłaszcza opartych z dynamicznego punktu widzenia na udział układu dopaminergicznego w padaczce.

Dane kliniczne:

• Udział układu dopaminergicznego w idiopatycznych padaczkach uogólnionych. Ekspozycja na antagonistów dopaminergicznych, takich jak leki przeciwpsychotyczne, zwiększa ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych u pacjentów. Mechanizm, dzięki któremu te terapie mogą prowadzić do takiego pogorszenia, pozostaje nieznany i jak dotąd nie ma strategii farmakologicznej zmniejszającej takie ryzyko. Ostatnie dane sugerują udział szlaków dopaminergicznych w kilku zespołach padaczkowych: znaczący jednorodny spadek wychwytu dopaminy w prążkowiu wykazano za pomocą PET u pacjentów z napadami padaczkowymi związanymi z mozaicyzmem pierścieniowego chromosomu 20 (Biraben, 2004). W tym zespole padaczkowym pacjenci wykazują przedłużające się napady padaczkowe, przypominające stan padaczkowy nieobecności. W podobnym badaniu, wykorzystującym marker transportera dopaminy, ostatnio odnotowano spadek wychwytu zwrotnego dopaminy na poziomie istoty czarnej u pacjentów z idiopatyczną padaczką uogólnioną (Ciumas, 2008). Dane te różnią się od tego, co obserwuje się w patologiach neurodegeneracyjnych obejmujących układ dopaminergiczny (np. chorobie Parkinsona), gdzie badania obrazowe transmisji dopaminergicznej wykazują zmniejszenie zakończeń synaptycznych związane z postępującym procesem degeneracyjnym. Dane pochodzące od pacjentów z padaczką wskazują raczej na modulację ekspresji niektórych receptorów dopaminergicznych oraz dynamiczne zmiany przekaźnictwa synaptycznego. Zgodnie z naszymi danymi eksperymentalnymi i niedawno opublikowanymi badaniami neuroobrazowymi, badacze sugerują, że reaktywność układu dopaminergicznego wykazuje szczególne cechy charakterystyczne dla pacjentów z padaczką i może stanowić marker poziomu ryzyka napadów padaczkowych. Ramy koncepcyjne proponowanego badania translacyjnego opierają się na dynamicznym zaangażowaniu układu dopaminergicznego i ocenie jego reaktywności u pacjentów z padaczką.
• Reaktywność układu dopaminergicznego w idiopatycznych padaczkach uogólnionych. Niskie dawki apomorfiny, agonisty dopaminergicznego, wywołują ziewanie i mruganie powiekami u zdrowych osób (Blin, 1990). Podobnie wyższe dawki terapeutyczne wywołują ziewanie bezpośrednio przed efektem terapeutycznym u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dane te sugerują, że wyższe powinowactwo apomorfiny do receptora presynaptycznego może być zaangażowane w promowanie ziewania i mrugania. Badanie odpowiedzi układu dopaminergicznego na niskie dawki apomorfiny, poniżej progu działań niepożądanych (nudności, wymioty, niedociśnienie) stanowią oryginalne, dobrze tolerowane podejście zarówno u pacjentów z padaczką, jak iu osób zdrowych. Podobne badania zostały już opublikowane u pacjentów z migreną (Cerbo, 1997) i zażywających kokainę (Colzato, 2008) w celu zbadania reaktywności dopaminergicznej w wybranych populacjach. Badacze proponują zbadanie reaktywności dopaminergicznej u pacjentów z idiopatyczną padaczką uogólnioną w porównaniu z dobranymi zdrowymi ochotnikami, podczas przedłużonego EEG po deprywacji snu, przy użyciu dawek apomorfiny 1 µg/kg i 5 µg/kg. Rzeczywiście, apomorfina w dawce 0,5 do 2 µg/kg zwiększyła częstość spontanicznego mrugania i ziewania u zdrowych ochotników (Blin, 1990). Jednak dawka 10 µg/kg wywołała objawy takie jak nudności, wymioty, pocenie się i zawroty głowy u migreny (Cerbo, 1997). Badanie skupi się na zachowaniu (spontaniczne i wywołane apomorfiną ziewanie i mruganie) oraz EEG (spontaniczne i wywołane apomorfiną SWD) w porównaniu z placebo. Dawkowanie prolaktyny i GH po wstrzyknięciu apomorfiny zapewni biochemiczną walidację stymulującego działania dopaminergicznego. Rzeczywiście, wydzielanie prolaktyny jest hamowane przez dopaminę z podwzgórza, podczas gdy hormon wzrostu (GH) jest stymulowany. Zatem spadek prolaktyny i wzrost GH odzwierciedla centralną dostępność dopaminy. Dawkowanie prolaktyny i odpowiedź GH na podskórne wstrzyknięcie apomorfiny stanowi sposób udokumentowania synaptycznych efektów leku, jak opisano wcześniej (Aymard, 2003; Friess, 2001).

Projekt ten wywodzi się z koncepcji opracowanych w naszym laboratorium na podstawie danych eksperymentalnych uzyskanych na zwierzęcym modelu padaczki oraz najnowszych danych klinicznych z literatury. Ma na celu lepsze zrozumienie dynamiki przekaźnictwa dopaminergicznego u pacjentów z padaczką. Może zatem sprzyjać powstawaniu nowych markerów podatności na napady padaczkowe i stanowić szansę na opracowanie nowych podejść farmakologicznych opartych na neuromodulacji dopaminergicznej.