Blinkande och gäspande vid epilepsi: Dopamins roll (BYE BYE DOPA)

Kliniska data om effekterna av dopaminerga läkemedel vid idiopatiska generaliserade epilepsier är knappa. Den allmänna observationen att antipsykotiska medel (dopaminerga antagonister) förvärrar anfallen har antytt att dopaminerga agonister skulle ha antiepileptiska effekter. Detta har dock aldrig tydligt påvisats, förutom i få begränsade studier (Mervaala, 1990; Quesney, 1980, 1981). På senare tid har undersökningar av Positron Emission Tomography (PET) med dopaminerga markörer (Fluoro-Dopa, SCH23390, DAT) visat dopaminerga brister i flera epileptiska syndrom: ringkromosom 20 syndrom (Biraben 2004), juvenil myoklonisk epilepsi (200Clonisk epilepsi) epilepsi (Bouilleret 2008), pannlobsepilepsi (Fedi 2008). Dessa data ger upphov till ett förnyat intresse för involveringen av den dopaminerga neurotransmissionen i epilepsier. Baserat på våra experimentella data från djurstudier (se Deransart och Depaulis, 2002), föreslår utredarna en originalstudie som undersöker inblandningen av det dopaminerga systemet i idiopatiska generaliserade epilepsier med användning av beteendemässiga såväl som neurofysiologiska markörer för det dopaminerga svaret, under tillstånd där anfall aktiviteter hos patienter underlättas (EEG-uppföljning efter sömnbrist). Detta tillvägagångssätt är baserat på det koncept som utvecklats i vårt laboratorium angående involveringen av de basala ganglierna, och mer exakt de dopaminerga vägarna, i kontrollen av spikvågsurladdningar vid idiopatiska generaliserade epilepsier.

Det primära målet är att bedöma dopaminerg reaktivitet med hjälp av en beteendemarkör (dvs. gäspning) hos patienter med idiopatisk generaliserad epilepsi jämfört med matchade friska kontroller efter injektion av antingen låg dos av apomorfin eller placebo. Andra parametrar kommer att registreras som sekundära utfall: beteendemässiga (blinkande), biokemiska (prolaktin, GH) och neurofysiologiska (Spike-Waves Discharge: SWD rating) markörer. Säkerhetsparametrar kommer att registreras för att bedöma tolerans.

Experimentella data: hyperdopaminerg respons i en modell av frånvaro-epilepsi hos råtta. Sedan slutet av 80-talet har vårt laboratorium visat förekomsten av en endogen neural mekanism som kontrollerar förekomsten av epileptiska anfall i olika djurmodeller, ett system baserat på hypotesen att basalganglierna modulerar synkroniseringen av epileptiska rytmiska aktiviteter (Depaulis 1994). Studierna utförda i GAERS (Genetic Absence Epilepsy Rats från Strasbourg, en validerad modell av frånvaro-epilepsy hos råtta) har visat att hämning av basalgangliernas huvudsakliga outputstruktur (d.v.s. substantia nigra pars reticulata) hade antiepileptiska effekter (Depaulis 1994) ; Deransart 1996). På liknande sätt avbryter djup hjärnstimulering av substantia nigra pars reticulata såväl som av den subthalamiska kärnan anfall (Vercueil 1998; Feddersen 2007). Systemiska och intrastriatala dopamimetikainjektioner i GAERS undertrycker också anfall, medan antagonister förvärrar dem (Warter et al, 1988; Deransart et al., 2000). Elektrofysiologiska data visade minskad respektive ökad aktivitet av DA-neuroner under och i slutet av frånvaro-anfall (Lücking et al. 2002). En ökning av D3-receptortranskript observerades också hos vuxna GAERS jämfört med inavlade icke-epileptiska kontrollråttor (NEC), i ventral striatum (Deransart et al. 2001). Dessa data tyder på förändringar i DA-tonen i GAERS med fullt utvecklad epileptisk fenotyp. Enligt nyckelrollen för DA D3-neurotransmission i fostrets kortikala utveckling (Levant B, 1995) och modulering av DA-tonus (Nissbrandt et al., 1995; Gilbert et al., 1995; Kreiss et al., 1995), forskarna undersökte om den förmodade försämrade DA-tonen i GAERS korrelerar med funktionella förändringar i spontant och kinpirol-inducerat gäspbeteende (Kurashima et al. 1995; Collins et al.2005). Hypotesen om en ökad dopaminerg tonus i GAERS togs således upp med hjälp av farmakologi och mikrodialys. I GAERS och NEC undersöktes (i) spontant och kinpirol-inducerat gäsparbeteende och (ii) förändringar i intra-accumbens dopamininnehåll inducerade av amfetamin och K+ och mätt med mikrodialys. Spontan gäspning minskade signifikant hos GAERS (0,3±0,2 gäspningar/timme, n=9) jämfört med NEC (5,4±1,2, n=8) och Wistar Harlan-råttor (9,7±2,3, n=7). Kinpirol-inducerad gäspning ökade signifikant hos GAERS (29,4±4,9) jämfört med NEC (10,5±2,7) ​​och Wistar-Harlan-råttor (22,6±3,5). Kinpirol ökade också antalet absence-anfall hos GAERS (+47,4±8,6%). Jämfört med NEC var basalnivåerna av DA 40 % lägre i GAERS medan amfetamin och K+ gav en högre ökning av extracellulärt dopamin i GAERS. Den ökade kinpirol-inducerade gäspningen i GAERS kan förklara ett överuttryck i D3-transkript. Den ökade känsligheten för dopaminöverföring som observerats i GAERS efter farmakologiska manipulationer, jämfört med NEC, antyder en "hyperdopaminerg" fenotyp av GAERS. Sammantaget stöder dessa data att GAERS har en nedsatt DA-ton som kan vara associerad med utvecklingen av mekanismer som kontrollerar frånvaroanfall (Deransart et al, under förberedelse).

Sammantaget tyder dessa data på att en fasisk involvering ("på begäran") av de basala ganglierna - särskilt under påverkan av den dopaminerga neurotransmissionen - kan ligga till grund för de snabba förändringarna i extracellulär aktivitet som registreras i basala gangliernas outputstrukturer i slutet av anfall. i denna modell (Deransart 2003). En sådan fasisk funktion av det dopaminerga systemet i kontrollen av anfall skulle också kunna förenas med den uppenbara diskrepansen när det gäller det faktum att anfall verkar undkomma kroniska högfrekventa stimulationer av substantia nigra (Feddersen 2007). Dessa data stärker behovet av en omvärdering av kliniska tillvägagångssätt, särskilt utifrån en dynamisk synvinkel när det gäller involveringen av det dopaminerga systemet i epilepsi.

Kliniska data:

• Involvering av det dopaminerga systemet i idiopatiska generaliserade epilepsier. Exponering för dopaminerga antagonister, som antipsykotiska läkemedel, ökar risken för att patienterna får epileptiska anfall. Mekanismen genom vilken dessa behandlingar kan leda till en sådan förvärring är fortfarande okänd och det finns i dagsläget ingen farmakologisk strategi för att minska en sådan risk. Nya data antydde involvering av de dopaminerga vägarna i flera epileptiska syndrom: en signifikant homogen minskning av striatalt dopaminupptag har visats med PET hos patienter med epileptiska anfall associerade med ringkromosom 20 mosaicism (Biraben, 2004). I detta epileptiska syndrom uppvisar patienter långvariga anfall, som påminner om en frånvarostatus epilepticus. En liknande studie, med användning av en markör för dopamintransportören, rapporterade nyligen en minskning av dopaminåterupptag i nivå med substantia nigra hos patienter med idiopatiska generaliserade epilepsier (Ciumas, 2008). Dessa data skiljer sig från vad som observeras i neurodegenerativa patologier som involverar det dopaminerga systemet (t.ex. Parkinsons sjukdom) där avbildningsstudier av den dopaminerga transmissionen visar en minskning av synaptiska terminaler kopplade till en progressiv degenerativ process. Data från epileptiska patienter antyder snarare en modulering av uttrycket av vissa dopaminerga receptorer såväl som dynamiska förändringar i den synaptiska transmissionen. I linje med våra experimentella data och de nyligen publicerade neuroimagingstudierna, föreslår utredarna att reaktiviteten hos det dopaminerga systemet uppvisar speciella egenskaper som är specifika för epileptiska patienter och kan utgöra en risknivåmarkör för epileptiska anfall. Den konceptuella ramen för den föreslagna translationella studien ligger på det dynamiska involveringen av det dopaminerga systemet och bedömningen av dess reaktivitet hos epileptiska patienter.
• Reaktivitet av det dopaminerga systemet i idiopatiska generaliserade epilepsier. Låga doser av apomorfin, en dopaminerg agonist, framkallar gäspningar och palpebrala blinkningar hos friska försökspersoner (Blin, 1990). På liknande sätt inducerar högre terapeutiska doser gäspningar omedelbart före terapeutisk effekt hos patienter med Parkinsons sjukdom. Dessa data tyder på att högre affinitet av apomorfin till presynaptisk receptor kan vara involverad i att främja gäspningar och blinkande. Studien av det dopaminerga systemets svar på låga doser av apomorfin, under tröskeln för biverkningar (illamående, kräkningar, hypotoni) representerar ett originellt, vältolererat tillvägagångssätt hos både patienter med epilepsi och friska försökspersoner. Liknande studier har redan publicerats på patienter med migrän (Cerbo, 1997) och kokainmissbrukare (Colzato, 2008) för att studera dopaminerg reaktivitet i utvalda populationer. Utredarna föreslår att studera dopaminerg reaktivitet hos patienter med idiopatisk generaliserad epilepsi jämfört med matchade friska frivilliga, under förlängt EEG efter sömnbrist, med användning av apomorfindoser på 1 µg/kg och 5 µg/kg. Apomorfin 0,5 till 2 µg/kg ökade faktiskt spontan blinkningshastighet och gäspningar hos friska frivilliga (Blin, 1990). En dos på 10 µg/kg inducerade dock symtom som illamående, kräkningar, svettning och yrsel hos migränpatienter (Cerbo, 1997). Studien kommer att fokusera på beteende (spontan och apomorfininducerad gäspning och blinkning) och EEG (spontan och apomorfininducerad SWD) jämfört med placebo. Prolaktin- och GH-dosering efter apomorfininjektion ger en biokemisk validering av dopaminerg stimulerande effekt. Faktum är att prolaktinutsöndringen hämmas av dopamin från hypotalamus, medan tillväxthormon (GH) stimuleras. Således återspeglar en minskning av prolaktin och en ökning av GH central dopamintillgänglighet. Dosering av prolaktin och GH-svar på apomorfin subkutan injektion representerar ett sätt att dokumentera de synaptiska effekterna av läkemedlet, som tidigare beskrivits (Aymard, 2003; Friess, 2001).

Detta projekt kommer från koncept utvecklade i vårt laboratorium från experimentella data erhållna i en djurmodell av epilepsi och från nyare kliniska data från litteraturen. Det syftar till att förbättra förståelsen för dopaminerg transmissionsdynamik hos patienter med epilepsi. Det skulle därför kunna främja uppkomsten av nya markörer för mottaglighet för epileptiska anfall och utgöra en möjlighet att utveckla nya farmakologiska metoder baserade på dopaminerg neuromodulering.