Räpyttäminen ja haukottelu epilepsiassa: Dopamiinin rooli (BYE BYE DOPA)

Kliiniset tiedot dopaminergisten lääkkeiden vaikutuksista idiopaattisissa yleistyneissä epilepsioissa ovat niukkoja. Yleinen havainto, että antipsykoottiset aineet (dopaminergiset antagonistit) pahentavat kohtauksia, on viitannut siihen, että dopaminergisillä agonisteilla olisi antiepileptisiä vaikutuksia. Tätä ei kuitenkaan ole koskaan selkeästi osoitettu, paitsi muutamissa rajoitetuissa tutkimuksissa (Mervaala, 1990; Quesney, 1980, 1981). Viime aikoina positroniemissiotomografia (PET) -tutkimukset, joissa käytettiin dopaminergisiä markkereita (Fluoro-Dopa, SCH23390, DAT), ovat osoittaneet dopaminergisiä puutteita useissa epileptisissa oireyhtymissä: rengaskromosomi 20 oireyhtymä (Biraben 2004), juveniili myokloninen epilepsia (Ciumas) tempo lob20 (Ciumas) epilepsia (Bouilleret 2008), otsalohkon epilepsia (Fedi 2008). Nämä tiedot herättävät kiinnostuksen uusiutumiseen dopaminergisen neurotransmission osallistumisesta epilepsioihin. Eläinkokeista saatujen kokeellisten tietojemme (katso Deransart ja Depaulis, 2002) perusteella tutkijat ehdottavat alkuperäistä tutkimusta, jossa tutkitaan dopaminergisen järjestelmän osallisuutta idiopaattisissa yleistyneissä epilepsioissa käyttämällä dopaminergisen vasteen käyttäytymis- ja neurofysiologisia markkereita olosuhteissa, joissa on kohtauksia. potilaiden toimintaa helpotetaan (EEG-seuranta univajeen jälkeen). Tämä lähestymistapa perustuu laboratoriossamme kehitettyyn konseptiin, joka koskee tyviganglioiden ja tarkemmin sanottuna dopaminergisten reittien osallistumista piikkiaaltopurkausten hallintaan idiopaattisissa yleistyneissä epilepsioissa.

Ensisijaisena tavoitteena on arvioida dopaminerginen reaktiivisuus käyttämällä käyttäytymismarkkeria (esim. haukottelu) potilailla, joilla on idiopaattinen yleistynyt epilepsia verrattuna vastaaviin terveisiin kontrolleihin joko pienen apomorfiiniannoksen tai lumelääkkeen injektion jälkeen. Muut parametrit tallennetaan toissijaisina tuloksina: käyttäytymiseen liittyvät (vilkkuminen), biokemialliset (prolaktiini, GH) ja neurofysiologiset (Spike-Waves Discharge: SWD-luokitus) markkerit. Turvallisuusparametrit kirjataan toleranssin arvioimiseksi.

Koetiedot: hyperdopaminerginen vaste rotan poissaolo-epilepsian mallissa. Laboratoriomme on osoittanut 80-luvun lopulta lähtien endogeenisen hermomekanismin olemassaolon, joka säätelee epileptisten kohtausten esiintymistä eri eläinmalleissa, järjestelmä, joka perustuu olettamukseen, että tyvigangliot moduloivat epileptisten rytmitoimintojen synkronointia (Depaulis 1994). GAERS-tutkimukset (Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg, validoitu poissaolo-epilepsian malli rotilla) ovat osoittaneet, että tyviganglioiden (ts. substantia nigra pars reticulata) päälähtörakenteen estämisellä oli antiepileptisiä vaikutuksia (Depaulis 1994). Deransart 1996). Samoin substantia nigra pars reticulatan sekä subtalamuksen ytimen syvä aivostimulaatio keskeyttää kohtaukset (Vercueil 1998; Feddersen 2007). Systeemiset ja intrastriataaliset dopamimeettiset injektiot GAERS:ssä estävät myös kohtauksia, kun taas antagonistit pahentavat niitä (Warter et ai., 1988; Deransart et ai., 2000). Elektrofysiologiset tiedot osoittivat DA-hermosolujen aktiivisuuden vähentyneen ja lisääntyneen poissaolokohtausten aikana ja niiden lopussa (Lücking et al. 2002). D3-reseptorin transkriptien lisääntyminen havaittiin myös aikuisilla GAERS:illa verrattuna sisäsiittoisiin ei-epileptisiin kontrollirotteihin (NEC) vatsan striatumissa (Deransart et al. 2001). Nämä tiedot viittaavat muutoksiin DA-sävyssä GAERS:ssä, jossa on täysin kehittynyt epileptinen fenotyyppi. DA D3:n neurotransmission keskeisen roolin sikiön aivokuoren kehityksessä (Levant B, 1995) ja DA-äänen modulaation (Nissbrandt et al., 1995; Gilbert et ai., 1995; Kreiss et al., 1995) mukaan tutkijat. tutki, korreloiko GAERS:n oletettu heikentynyt DA-ääni toiminnallisten muutosten kanssa spontaanissa ja kinpirolin aiheuttamassa haukottelukäyttäytymisessä (Kurashima et al. 1995; Collins et al. 2005). GAERS:n lisääntyneen dopaminergisen sävyn hypoteesia käsiteltiin siten farmakologian ja mikrodialyysin avulla. GAERS- ja NEC-tutkimuksissa tutkittiin (i) spontaania ja kinpirolin aiheuttamaa haukottelukäyttäytymistä ja (ii) amfetamiinin ja K+:n indusoimia ja mikrodialyysillä mitattuja muutoksia intra-acumbensin dopamiinipitoisuuksissa. Spontaani haukottelu väheni merkittävästi GAERS-rotilla (0,3 ± 0,2 haukottelua/tunti, n=9) verrattuna NEC- (5,4±1,2, n=8) ja Wistar Harlan -rottiin (9,7±2,3, n = 7). Kinpirolin aiheuttama haukottelu lisääntyi merkitsevästi GAERS- (29,4±4,9) verrattuna NEC- (10,5±2,7) ​​ja Wistar-Harlan-rottiin (22,6±3,5). Kinpiroli lisäsi myös poissaolokohtausten määrää GAERSissa (+47,4±8,6 %). Verrattuna NEC:iin, DA:n perustasot olivat 40 % alhaisemmat GAERS:ssä, kun taas amfetamiini ja K+ lisäsivät solunulkoista dopamiinia GAERS:ssä. Lisääntynyt kinpirolin aiheuttama haukottelu GAERS:ssä voi selittää D3-transkriptien yli-ilmentymisen. Dopamiinin siirtymisen lisääntynyt herkkyys, joka havaittiin GAERS:ssä farmakologisten manipulaatioiden jälkeen NEC:hen verrattuna, viittaa GAERS:n "hyperdopaminergiseen" fenotyyppiin. Kaiken kaikkiaan nämä tiedot tukevat sitä, että GAERSilla on heikentynyt DA-ääni, joka voi liittyä poissaolokohtauksia säätelevien mekanismien kehittymiseen (Deransart et al, valmisteilla).

Kaiken kaikkiaan nämä tiedot viittaavat siihen, että tyviganglioiden vaiheittainen osallistuminen (" pyynnöstä ") - erityisesti dopaminergisen hermovälityksen vaikutuksesta - voi olla taustalla nopeille muutoksille solunulkoisessa aktiivisuudessa, jotka kirjataan tyviganglioiden ulostulorakenteisiin kohtausten lopussa. tässä mallissa (Deransart 2003). Tällainen vaiheittainen dopaminergisen järjestelmän toiminta kohtausten hallinnassa voisi myös sovittaa yhteen ilmeisen ristiriidan kanssa, joka koskee sitä tosiasiaa, että kohtaukset näyttävät välttyvän kroonisilta korkeataajuuksilta substantia nigran stimulaatioilta (Feddersen 2007). Nämä tiedot vahvistavat tarvetta arvioida uudelleen kliinisiä lähestymistapoja, erityisesti dynaamisen näkökulman perusteella, joka koskee dopaminergisen järjestelmän osallistumista epilepsiaan.

Kliiniset tiedot:

• Dopaminergisen järjestelmän osallisuus idiopaattisissa yleistyneissä epilepsioissa. Altistuminen dopaminergisille antagonisteille, kuten psykoosilääkkeille, lisää potilaiden riskiä saada epilepsiakohtauksia. Mekanismi, jolla nämä hoidot voivat johtaa tällaiseen pahenemiseen, on edelleen tuntematon, eikä tähän päivään mennessä ole olemassa farmakologista strategiaa tällaisen riskin vähentämiseksi. Viimeaikaiset tiedot viittaavat dopaminergisten reittien osallisuuteen useissa epileptisissa oireyhtymissä: PET:tä käytettäessä on osoitettu merkittävää homogeenista vähenemistä striatalin dopamiinin sisäänoton yhteydessä potilailla, joilla on rengaskromosomin 20 mosaiikkiin liittyviä epilepsiakohtauksia (Biraben, 2004). Tässä epileptisessä oireyhtymässä potilailla on pitkittyneitä kohtauksia, jotka muistuttavat epileptistä poissaolotilaa. Samankaltaisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin dopamiinin kuljettajan markkeria, raportoitiin äskettäin dopamiinin takaisinoton vähentymisestä substantia nigran tasolla potilailla, joilla oli idiopaattinen yleistynyt epilepsia (Ciumas, 2008). Nämä tiedot eroavat siitä, mitä on havaittu neurodegeneratiivisissa patologioissa, joihin liittyy dopaminerginen järjestelmä (esim. Parkinsonin tauti), joissa dopaminergisen transmission kuvantamistutkimukset osoittavat synaptisten päätteiden vähenemistä, joka liittyy progressiiviseen rappeutumisprosessiin. Epilepsiapotilailta saadut tiedot viittaavat pikemminkin joidenkin dopaminergisten reseptorien ilmentymisen modulaatioon sekä dynaamisiin muutoksiin synaptisessa transmissiossa. Kokeellisten tietojemme ja äskettäin julkaistujen neuroimaging-tutkimusten mukaisesti tutkijat ehdottavat, että dopaminergisen järjestelmän reaktiivisuudessa on epilepsiapotilaille ominaisia ​​erityispiirteitä ja että ne voivat muodostaa riskitason markkerin epileptisille kohtauksille. Ehdotetun translaatiotutkimuksen käsitteellinen kehys perustuu dopaminergisen järjestelmän dynaamiseen osallistumiseen ja sen reaktiivisuuden arviointiin epilepsiapotilailla.
• Dopaminergisen järjestelmän reaktiivisuus idiopaattisissa yleistyneissä epilepsioissa. Pienet annokset apomorfiinia, dopaminergistä agonistia, aiheuttavat haukottelua ja silmäniskuja terveillä koehenkilöillä (Blin, 1990). Vastaavasti suuremmat terapeuttiset annokset aiheuttavat haukottelua välittömästi ennen terapeuttista vaikutusta Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla. Nämä tiedot viittaavat siihen, että apomorfiinin korkeampi affiniteetti presynaptiseen reseptoriin voisi olla osallisena haukottelun ja räpyttelyn edistämisessä. Tutkimus dopaminergisen järjestelmän vasteesta pienille apomorfiiniannoksille sivuvaikutusten kynnysarvon alapuolelle (pahoinvointi, oksentelu, hypotensio) edustaa alkuperäistä, hyvin siedettyä lähestymistapaa sekä epilepsiapotilailla että terveillä koehenkilöillä. Samanlaisia ​​tutkimuksia on jo julkaistu migreenipotilailla (Cerbo, 1997) ja kokaiinin käyttäjillä (Colzato, 2008) dopaminergisen reaktiivisuuden tutkimiseksi valituissa populaatioissa. Tutkijat ehdottavat dopaminergisen reaktiivisuuden tutkimista potilailla, joilla on idiopaattinen yleistynyt epilepsia verrattuna vastaaviin terveisiin vapaaehtoisiin pitkäaikaisen EEG:n aikana univajeen jälkeen käyttämällä apomorfiiniannoksia 1 µg/kg ja 5 µg/kg. Itse asiassa apomorfiini 0,5 - 2 µg/kg lisäsi spontaanin räpyttelytiheyttä ja haukottelua terveillä vapaaehtoisilla (Blin, 1990). Kuitenkin 10 µg/kg annos aiheutti migreenipotilailla oireita, kuten pahoinvointia, oksentelua, hikoilua ja huimausta (Cerbo, 1997). Tutkimuksessa keskitytään käyttäytymiseen (spontaani ja apomorfiinin aiheuttama haukottelu ja räpyttely) ja EEG (spontaani ja apomorfiinin aiheuttama SWD) lumelääkkeeseen verrattuna. Prolaktiinin ja GH:n annostelu apomorfiini-injektion jälkeen varmistaa dopaminergisen stimuloivan vaikutuksen biokemiallisen validoinnin. Itse asiassa hypotalamuksesta peräisin oleva dopamiini estää prolaktiinin eritystä, kun taas kasvuhormoni (GH) stimuloituu. Siten prolaktiinin lasku ja kasvuhormonin lisääntyminen heijastavat keskeisen dopamiinin saatavuutta. Prolaktiinin ja GH-vasteen annostelu apomorfiinin ihonalaiseen injektioon on tapa dokumentoida lääkkeen synaptiset vaikutukset, kuten aiemmin on kuvattu (Aymard, 2003; Friess, 2001).

Tämä projekti perustuu konsepteihin, jotka on kehitetty laboratoriossamme epilepsian eläinmallissa saaduista kokeellisista tiedoista ja viimeaikaisista kliinisistä tiedoista kirjallisuudesta. Sen tavoitteena on parantaa ymmärrystä dopaminergisen transmission dynamiikasta epilepsiapotilailla. Siksi se voisi edistää uusien epilepsiakohtausten herkkyyden merkkiaineiden syntymistä ja tarjota tilaisuuden kehittää uusia farmakologisia lähestymistapoja, jotka perustuvat dopaminergiseen neuromodulaatioon.