Мигание и зевота при эпилепсии: роль дофамина (BYE BYE DOPA)

Клинические данные о влиянии дофаминергических препаратов на идиопатические генерализованные эпилепсии скудны. Общее наблюдение, что нейролептики (антагонисты дофаминергических рецепторов) ухудшают судороги, позволяет предположить, что агонисты дофаминергических рецепторов могут оказывать противоэпилептическое действие. Однако это никогда не было четко продемонстрировано, за исключением нескольких ограниченных исследований (Mervaala, 1990; Quesney, 1980, 1981). Совсем недавно исследования позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием дофаминергических маркеров (Fluoro-Dopa, SCH23390, DAT) показали дофаминергический дефицит при нескольких эпилептических синдромах: синдром кольцевой хромосомы 20 (Biraben 2004), ювенильная миоклоническая эпилепсия (Ciumas 2008), височная эпилепсия. эпилепсия (Bouilleret 2008), лобная эпилепсия (Fedi 2008). Эти данные вызывают возобновление интереса к участию дофаминергической нейротрансмиссии в эпилепсии. Основываясь на наших экспериментальных данных исследований на животных (см. Deransart and Depaulis, 2002), исследователи предлагают оригинальное исследование участия дофаминергической системы в идиопатических генерализованных эпилепсиях с использованием поведенческих, а также нейрофизиологических маркеров дофаминергической реакции в условиях, когда судороги активность у больных облегчается (контроль ЭЭГ после депривации сна). Этот подход основан на разработанном в нашей лаборатории представлении об участии базальных ганглиев, а точнее дофаминергических путей, в контроле спайк-волновых разрядов при идиопатических генерализованных эпилепсиях.

Основная цель состоит в том, чтобы оценить дофаминергическую реактивность с использованием поведенческого маркера (т.е. зевота) у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией по сравнению со здоровыми людьми после инъекции либо низкой дозы апоморфина, либо плацебо. Другие параметры будут зарегистрированы как вторичные результаты: поведенческие (мигание), биохимические (пролактин, GH) и нейрофизиологические (выброс-волна разряда: оценка SWD) маркеры. Параметры безопасности будут записываться для оценки переносимости.

Экспериментальные данные: гипердофаминергический ответ в модели абсанс-эпилепсии у крыс. С конца 80-х наша лаборатория продемонстрировала существование эндогенного нервного механизма, контролирующего возникновение эпилептических припадков на различных животных моделях, системы, основанной на гипотезе о том, что базальные ганглии модулируют синхронизацию эпилептической ритмической активности (Depaulis 1994). Исследования, проведенные в GAERS (Генетическая абсансная эпилепсия крыс из Страсбурга, подтвержденная модель абсансной эпилепсии у крыс), показали, что ингибирование основной выходной структуры базальных ганглиев (то есть ретикулатной части черной субстанции) оказывает противоэпилептическое действие (Depaulis 1994). ; Дерансар, 1996). Точно так же глубокая стимуляция ретикулатной части черной субстанции, а также субталамического ядра мозга прерывает приступы (Vercueil 1998; Feddersen 2007). Системные и интрастриарные инъекции дофамиметиков при GAERS также подавляют приступы, тогда как антагонисты их усугубляют (Warter et al., 1988; Deransart et al., 2000). Электрофизиологические данные показали, соответственно, снижение и повышение активности дофаминовых нейронов во время и в конце абсансных приступов (Lücking et al., 2002). Увеличение количества транскриптов рецептора D3 также наблюдалось у взрослых GAERS по сравнению с инбредными контрольными крысами без эпилепсии (NEC) в вентральном стриатуме (Deransart et al. 2001). Эти данные свидетельствуют об изменении тонуса DA при GAERS с полностью сформировавшимся эпилептическим фенотипом. Согласно ключевой роли нейротрансмиссии DA D3 в развитии коры плода (Levant B, 1995) и модуляции тона DA (Nissbrandt et al., 1995; Gilbert et al., 1995; Kreiss et al., 1995), исследователи исследовали, коррелирует ли предполагаемое нарушение дофаминового тонуса при GAERS с функциональными изменениями спонтанного и индуцированного квинпиролом поведения при зевоте (Kurashima et al., 1995; Collins et al., 2005). Таким образом, гипотеза о повышенном дофаминергическом тонусе при GAERS была рассмотрена с использованием фармакологии и микродиализа. В GAERS и NEC (i) исследовали спонтанную и индуцированную квинпиролом зевоту и (ii) изменения содержания дофамина в прилежащем отделе, индуцированные амфетамином и K+ и измеренные с помощью микродиализа. Спонтанная зевота была значительно снижена у крыс GAERS (0,3 ± 0,2 зевоты в час, n = 9) по сравнению с крысами NEC (5,4 ± 1,2, n = 8) и Wistar Harlan (9,7 ± 2,3, n = 8). п=7). Индуцированная квинпиролом зевота была значительно повышена у крыс GAERS (29,4 ± 4,9) по сравнению с крысами NEC (10,5 ± 2,7) и Wistar-Harlan (22,6 ± 3,5). Квинпирол также увеличивал количество абсансов при GAERS (+47,4±8,6%). По сравнению с НЭК базальные уровни DA были на 40% ниже при GAERS, тогда как амфетамин и К+ вызывали более высокое увеличение внеклеточного дофамина при GAERS. Усиление зевоты, вызванное квинпиролом при GAERS, может объясняться гиперэкспрессией транскриптов D3. Повышенная реактивность передачи дофамина, наблюдаемая при GAERS после фармакологических манипуляций, по сравнению с NEC, предполагает «гипердофаминергический» фенотип GAERS. В целом, эти данные подтверждают, что при GAERS наблюдается нарушение тонуса доп-аппах, что может быть связано с развитием механизмов, контролирующих абсансные припадки (Deransart et al., в процессе подготовки).

В целом эти данные свидетельствуют о том, что фазовое вовлечение («по запросу») базальных ганглиев, особенно под влиянием дофаминергической нейротрансмиссии, может лежать в основе быстрых изменений внеклеточной активности, регистрируемых в выходных структурах базальных ганглиев в конце приступов. в этой модели (Deransart 2003). Такое фазовое функционирование дофаминергической системы в контроле судорог может также согласовываться с очевидным несоответствием в отношении того факта, что судороги, по-видимому, избегают хронической высокочастотной стимуляции черной субстанции (Feddersen 2007). Эти данные усиливают необходимость переоценки клинических подходов, особенно основанных с динамической точки зрения на участие дофаминергической системы в развитии эпилепсии.

Клинические данные:

• Вовлечение дофаминергической системы в идиопатические генерализованные эпилепсии. Воздействие дофаминергических антагонистов, таких как нейролептики, увеличивает риск развития у пациентов эпилептических припадков. Механизм, с помощью которого эти методы лечения могут привести к такому ухудшению, остается неизвестным, и на сегодняшний день не существует фармакологической стратегии для снижения такого риска. Недавние данные свидетельствуют о вовлечении дофаминергических путей в несколько эпилептических синдромов: с помощью ПЭТ было показано значительное гомогенное снижение поглощения дофамина в стриарном теле у пациентов с эпилептическими припадками, связанными с мозаицизмом кольцевой хромосомы 20 (Biraben, 2004). При этом эпилептическом синдроме у пациентов наблюдаются длительные припадки, напоминающие эпилептический абсанс. Аналогичное исследование с использованием маркера переносчика дофамина недавно показало снижение обратного захвата дофамина на уровне черной субстанции у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией (Ciumas, 2008). Эти данные отличаются от того, что наблюдается при нейродегенеративных патологиях, затрагивающих дофаминергическую систему (например, болезнь Паркинсона), когда визуализирующие исследования дофаминергической передачи показывают уменьшение синаптических окончаний, связанное с прогрессирующим дегенеративным процессом. Данные пациентов с эпилепсией скорее указывают на модуляцию экспрессии некоторых дофаминергических рецепторов, а также на динамические изменения синаптической передачи. В соответствии с нашими экспериментальными данными и недавно опубликованными исследованиями нейровизуализации исследователи предполагают, что реактивность дофаминергической системы проявляет особые черты, характерные для пациентов с эпилепсией, и может представлять собой маркер уровня риска эпилептических припадков. Концептуальная основа предлагаемого трансляционного исследования заключается в динамическом вовлечении дофаминергической системы и оценке ее реактивности у больных эпилепсией.
• Реактивность дофаминергической системы при идиопатических генерализованных эпилепсиях. Низкие дозы апоморфина, дофаминергического агониста, вызывают зевоту и пальпебральное подмигивание у здоровых людей (Blin, 1990). Точно так же более высокие терапевтические дозы вызывают зевоту непосредственно перед терапевтическим эффектом у пациентов с болезнью Паркинсона. Эти данные предполагают, что более высокое сродство апоморфина к пресинаптическим рецепторам может быть связано с стимуляцией зевоты и моргания. Изучение реакции дофаминергической системы на низкие дозы апоморфина ниже порога побочных эффектов (тошнота, рвота, артериальная гипотензия) представляет собой оригинальный, хорошо переносимый подход как у больных эпилепсией, так и у здоровых лиц. Подобные исследования уже были опубликованы у пациентов с мигренью (Cerbo, 1997) и потребителей кокаина (Colzato, 2008) с целью изучения дофаминергической реактивности в отдельных группах населения. Исследователи предлагают изучить дофаминергическую реактивность у больных с идиопатической генерализованной эпилепсией по сравнению с сопоставимыми здоровыми добровольцами при длительной ЭЭГ после депривации сна с использованием доз апоморфина 1 мкг/кг и 5 мкг/кг. Действительно, апоморфин в дозе от 0,5 до 2 мкг/кг увеличивал частоту спонтанного моргания и зевоты у здоровых добровольцев (Blin, 1990). Однако доза 10 мкг/кг вызывала такие симптомы, как тошнота, рвота, потливость и головокружение при мигрени (Cerbo, 1997). Исследование будет сосредоточено на поведении (спонтанная и индуцированная апоморфином зевота и моргание) и ЭЭГ (спонтанная и индуцированная апоморфином SWD) по сравнению с плацебо. Дозирование пролактина и ГР после инъекции апоморфина обеспечивает биохимическое подтверждение дофаминергического стимулирующего эффекта. Действительно, секреция пролактина ингибируется дофамином из гипоталамуса, в то время как гормон роста (ГР) стимулируется. Таким образом, снижение уровня пролактина и повышение уровня гормона роста отражают центральную доступность дофамина. Дозирование пролактина и ответа GH на подкожную инъекцию апоморфина представляет собой способ документирования синаптических эффектов препарата, как описано ранее (Aymard, 2003; Friess, 2001).

Этот проект основан на концепциях, разработанных в нашей лаборатории на основе экспериментальных данных, полученных на животной модели эпилепсии, и последних клинических данных из литературы. Он направлен на улучшение понимания динамики дофаминергической передачи у пациентов с эпилепсией. Таким образом, это может способствовать появлению новых маркеров предрасположенности к эпилептическим припадкам и создать возможность для разработки новых фармакологических подходов, основанных на дофаминергической нейромодуляции.