IL-2 を分泌し、転移性癌の ESO-1 腫瘍タンパク質を標的とするタンパク質を発現する改変された白血球

バックグラウンド：

• 以前の試験では、NY-ESO-1 抗原を認識する T 細胞受容体 (TCR) を形質導入したリンパ球の養子移入が、転移性癌の退縮を媒介できることを示しましたが、応答はしばしば一過性であり、完全な応答はまれです。
• インターロイキン-12 (IL-12) は重要な免疫刺激性サイトカインです。 抗腫瘍リンパ球へのこの遺伝子の導入を媒介するために使用できる NFAT 応答プロモーターによって駆動される誘導性単鎖 IL-12 を含むレトロウイルスベクターを構築しました。 この構築物は、TCR の刺激に続いて IL-12 の分泌を可能にします。
• IL-12遺伝子をマウス抗腫瘍リンパ球に形質導入すると、これらのリンパ球が担癌マウスに投与した後、腫瘍退縮を媒介する能力が大幅に増加します。 これらの細胞は、必要な細胞が非常に少なく、従来の細胞移入免疫療法の場合のようにインターロイキン-2 (IL-2) の同時投与が必要ないため、抗腫瘍応答の誘導に大きな利点があります。
• これらの研究に基づいて、NFAT応答プロモーターによって駆動される誘導性ヒト単鎖IL-12をコードするレトロウイルスと、抗NY-ESO-1 TCRをコードするレトロウイルスを使用して、患者の治療のために自己リンパ球を共形質導入しました。 NY-ESO-1抗原を発現する転移性がん。

目的:

主な目的:

• 非骨髄破壊的前処置レジメンを受けている患者におけるIL-12および抗NY-ESO-1改変リンパ球の投与の安全性を評価すること。
• 非骨髄破壊的であるがリンパ球を枯渇させる準備レジメンに従う患者への形質導入リンパ球の投与が、転移性癌を有する患者において臨床的腫瘍退縮をもたらすかどうかを決定すること。

副次的な目的:

- 同時形質導入された遺伝子操作細胞の in vivo 生存を決定する。

資格:

18 歳以上の患者は、

• 腫瘍が ESO 抗原を発現する転移性がん。
• -ECOGパフォーマンスステータス0または1;

デザイン：

• 自家リンパ球は、IL-12 および抗 NY-ESO-1 TCR をコードするレトロウイルスベクターで共形質導入されます。
• 患者は、シクロホスファミドとフルダラビンからなる非骨髄破壊的であるがリンパ球を枯渇させる準備レジメンを受け、続いてIL-12 /抗ESO TCR遺伝子導入リンパ球の静脈内注入が行われます。
• 患者は、身体検査、胸部、腹部、骨盤のCT、および治療の4〜6週間後の臨床検査評価による腫瘍の完全な評価を受けます。 患者に SD または腫瘍縮小がある場合は、1 ～ 3 か月ごとに完全な評価を繰り返します。 最初の 1 年後、応答を継続している患者は、オフの研究基準が満たされるまで、3 ～ 4 か月ごとにこの評価を続けます。
• この研究は、フェーズ I/II 最適設計を使用して実施されます。 プロトコルは、フェーズ 1 の用量漸増設計に進みます。 最初に、プロトコルは、患者が用量制限毒性 (DLT) を経験しない限り、最初の 3 つの用量コホートのそれぞれに 1 人の患者を登録します。 コホート 3 に続いて、後続のすべてのコホートは、n=3 の 5 つのコホートでフェーズ 1 の用量漸増デザインに進みます。 1 人の患者が特定の用量レベルでの細胞移植により DLT を経験した場合、追加の患者はその用量で治療され、次のより高いレベルに進む前に 1/6 の患者が DLT を持っていないことを確認します。 3 ～ 6 人の患者で 2 つ以上の DLT を伴うレベルが特定された場合、最大耐用量 (MTD ) フェーズ II の開始前。 最初のコホートで DLT が発生した場合、そのコホートは 6 人の患者に拡大されます。 このコホートで 2 つの DLT が発生した場合、研究は終了します。
• MTDが決定されると、研究はフェーズII最適設計を使用してフェーズII部分に進み、最初に21人の評価可能な患者が2つのコホートのそれぞれに登録されます。 21人の患者のうち0人または1人が臨床反応を経験した場合、それ以上の患者は登録されませんが、登録された最初の21人の評価可能な患者のうち2人以上が臨床反応を示した場合、合計41人の評価可能な患者が得られるまで発生が続きます。登録しました。
• 目的は、リンパ球除去化学療法と IL-12/ESO TCR 遺伝子操作リンパ球の組み合わせが、5% を除外できる完全奏効率 (p0=0.05) と関連しており、わずか 20% の PR を支持しているかどうかを判断することです。 + CR 率 (p1=0.20)。