Modifioidut valkosolut, jotka erittävät IL-2:ta ja ekspressoivat proteiinia, joka kohdistuu ESO-1-kasvainproteiiniin metastaattista syöpää varten

Tausta:

• Aiemmissa kokeissa olemme osoittaneet, että lymfosyyttien adoptiivinen siirto, joka on transdusoitu T-solureseptorilla (TCR), joka tunnistaa NY-ESO-1-antigeenin, voi välittää metastaattisen syövän regressiota, vaikka vasteet ovat usein ohimeneviä ja täydelliset vasteet ovat harvinaisia.
• Interleukiini-12 (IL-12) on tärkeä immunostimuloiva sytokiini. Olemme rakentaneet retrovirusvektorin, joka sisältää indusoituvan yksiketjuisen IL-12:n, jota ohjaa NFAT-responsiivinen promoottori, jota voidaan käyttää välittämään tämän geenin siirtymistä kasvainten vastaisiin lymfosyytteihin. Tämä konstruktio mahdollistaa IL-12:n erittymisen TCR:n stimulaation jälkeen.
• IL-12-geenin transduktio hiiren antituumorilymfosyytteihin johtaa näiden lymfosyyttien voimakkaaseen lisääntymiseen kyvyssä välittää tuumorin regressiota kasvainta kantaville hiirille annon jälkeen. Näillä soluilla on syvällinen etu kasvainten vastaisten vasteiden indusoinnissa, koska tarvitaan hyvin vähän soluja eikä interleukiini-2:n (IL-2) samanaikaista antoa vaadita, kuten tavanomaisten solunsiirtoimmunoterapioiden tapauksessa.
• Näiden tutkimusten perusteella olemme nyt käyttäneet retrovirusta, joka koodaa indusoituvaa ihmisen yksiketjuista IL-12:ta, jota ohjaa NFAT-responsiivinen promoottori, ja retrovirusta, joka koodaa anti-NY-ESO-1 TCR:ää yhteistransdusoimaan autologisia lymfosyyttejä potilaiden hoidossa, metastaattinen syöpä, joka ilmentää NY-ESO-1-antigeeniä.

Tavoitteet:

Ensisijaiset tavoitteet:

• Arvioida IL-12:n ja anti-NY-ESO-1-muokattujen lymfosyyttien annon turvallisuutta potilailla, jotka saavat ei-myeloablatiivista hoito-ohjelmaa.
• Sen määrittämiseksi, johtaako transdusoituneiden lymfosyyttien antaminen potilaille ei-myeloablatiivisen mutta lymfoideja vähentävän preparatiivisen hoito-ohjelman jälkeen kliinisen kasvaimen regressiota potilailla, joilla on metastaattinen syöpä.

Toissijainen tavoite:

- Määrittää yhdessä transdusoitujen geenimanipuloitujen solujen eloonjäämisen in vivo.

Kelpoisuus:

18 vuotta täyttäneillä potilailla tulee olla

• Metastaattinen syöpä, jonka kasvaimet ilmentävät ESO-antigeeniä;
• ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1;

Design:

• Autologiset lymfosyytit transdusoidaan yhdessä retrovirusvektoreiden kanssa, jotka koodaavat IL-12:ta ja anti-NY-ESO-1 TCR:ää.
• Potilaat saavat ei-myeloablatiivista, mutta lymfosyyttejä tuhoavaa preparatiivista hoito-ohjelmaa, joka koostuu syklofosfamidista ja fludarabiinista, mitä seuraa IL-12/anti-ESO TCR -geenitransdusoimien lymfosyyttien suonensisäinen infuusio.
• Potilaille tehdään täydellinen kasvainarviointi fyysisen tutkimuksen, rintakehän, vatsan ja lantion TT:n sekä kliinisen laboratorion arvioinnin kanssa neljästä kuuteen viikkoa hoidon jälkeen. Jos potilaalla on SD tai kasvain kutistuminen, toistetaan täydelliset arvioinnit 1-3 kuukauden välein. Ensimmäisen vuoden jälkeen potilaita, jotka jatkavat vastetta, seurataan tällä arvioinnilla 3–4 kuukauden välein, kunnes tutkimuksen ulkopuoliset kriteerit täyttyvät.
• Tutkimus suoritetaan käyttäen vaiheen I/II optimaalista suunnittelua. Protokolla etenee vaiheen 1 annoksen nostosuunnitelmassa. Aluksi protokollaan rekisteröidään yksi potilas jokaiseen kolmesta ensimmäisestä annoskohortista, ellei potilaalla ole annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT). Kohortin 3 jälkeen kaikki myöhemmät kohortit etenevät vaiheen 1 annoksen nostosuunnitelmassa, jossa 5 kohorttia on n = 3. Jos yksittäinen potilas kokee DLT:n solunsiirron vuoksi tietyllä annostasolla, muita potilaita hoidetaan tällä annoksella sen varmistamiseksi, että korkeintaan 1/6 potilaalla on DLT ennen seuraavalle korkeammalle tasolle siirtymistä. Jos 3–6 potilaalla on tunnistettu taso, jossa on 2 tai enemmän DLT:tä, seuraavaksi pienimmällä annoksella kertyy kolme lisäpotilasta, yhteensä 6, jotta voidaan karakterisoida tarkemmin suurimman siedetyn annoksen (MTD) turvallisuutta. ) ennen vaiheen II osan aloittamista. Jos DLT esiintyy ensimmäisessä kohortissa, tämä kohortti laajenee 6 potilaaseen. Jos tässä kohortissa havaitaan 2 DLT:tä, tutkimus lopetetaan.
• Kun MTD on määritetty, tutkimus etenee vaiheen II osioon käyttäen vaiheen II optimaalista suunnittelua, jossa 21 arvioitavaa potilasta otetaan aluksi mukaan kumpaankin kahdesta kohortista. Jos 0 tai 1 potilaasta 21:stä saa kliinisen vasteen, uusia potilaita ei oteta mukaan, mutta jos 21:stä ensimmäisestä arvioitavasta potilaasta kahdella tai useammalla on kliininen vaste, kartoitus jatkuu, kunnes yhteensä 41 arvioitavaa potilasta on otettu. kirjoilla.
• Tavoitteena on määrittää, liittyykö lymfosyyttejä tuhoavan kemoterapian ja IL-12/ESO TCR -geenimanipuloitujen lymfosyyttien yhdistelmään täydellinen vaste, joka voi sulkea pois 5 % (p0=0,05) vaatimattoman 20 % PR:n hyväksi. + CR-nopeus (p1 = 0,20).