Gemodificeerde witte bloedcellen die IL-2 afscheiden en een eiwit tot expressie brengen dat zich richt op het ESO-1-tumoreiwit voor uitgezaaide kanker

Achtergrond:

• In eerdere onderzoeken hebben we aangetoond dat adoptieve overdracht van lymfocyten, getransduceerd met een T-celreceptor (TCR) die het NY-ESO-1-antigeen herkent, regressie van metastatische kanker kan mediëren, hoewel reacties vaak van voorbijgaande aard zijn en volledige reacties zeldzaam zijn.
• Interleukine-12 (IL-12) is een belangrijk immunostimulerend cytokine. We hebben een retrovirale vector geconstrueerd die een induceerbare IL-12 met een enkele keten bevat die wordt aangestuurd door een op NFAT reagerende promotor die kan worden gebruikt om de overdracht van dit gen naar antitumorlymfocyten te mediëren. Dit construct maakt de uitscheiding van IL-12 mogelijk na stimulatie van de TCR.
• Transductie van het IL-12-gen in muizen-antitumorlymfocyten resulteert in een duidelijke toename van het vermogen van deze lymfocyten om tumorregressie te mediëren na toediening aan tumordragende muizen. Deze cellen hebben een groot voordeel bij het induceren van antitumorreacties omdat er zeer weinig cellen nodig zijn en er geen vereiste is voor de gelijktijdige toediening van interleukine-2 (IL-2) zoals het geval is voor conventionele immunotherapieën voor celoverdracht.
• Op basis van deze onderzoeken hebben we nu een retrovirus gebruikt dat codeert voor een induceerbaar humaan single-chain IL-12 aangedreven door een NFAT-responsieve promoter en een retrovirus dat codeert voor een anti-NY-ESO-1 TCR om autologe lymfocyten te cotransduceren voor de behandeling van patiënten met uitgezaaide kanker die het NY-ESO-1-antigeen tot expressie brengt.

Doelstellingen:

Primaire doelen:

• Om de veiligheid te evalueren van de toediening van IL-12 en anti-NY-ESO-1 gemanipuleerde lymfocyten bij patiënten die een niet-myeloablatief conditioneringsregime krijgen.
• Om te bepalen of de toediening van de getransduceerde lymfocyten aan patiënten na een niet-myeloablatief maar lymfoïde depletie preparatief regime zal resulteren in klinische tumorregressie bij patiënten met gemetastaseerde kanker.

Secundaire doelstelling:

- Om de in vivo overleving van gecotransduceerde gen-gemanipuleerde cellen te bepalen.

Geschiktheid:

Patiënten van 18 jaar of ouder moeten dit hebben

• Uitgezaaide kanker waarvan de tumoren het ESO-antigeen tot expressie brengen;
• ECOG-prestatiestatus 0 of 1;

Ontwerp:

• Autologe lymfocyten zullen gecotransduceerd worden met retrovirale vectoren die coderen voor IL-12 en anti-NY-ESO-1 TCR.
• Patiënten zullen een niet-myeloablatief maar lymfocytenverarmend preparatief regime krijgen, bestaande uit cyclofosfamide en fludarabine, gevolgd door intraveneuze infusie van IL-12/anti-ESO TCR-gen-getransduceerde lymfocyten.
• Patiënten ondergaan een volledige evaluatie van de tumor met lichamelijk onderzoek, CT van de borst, buik en bekken en klinische laboratoriumevaluatie vier tot zes weken na de behandeling. Als de patiënt SD of tumorkrimp heeft, zullen er elke 1-3 maanden herhaalde volledige evaluaties worden uitgevoerd. Na het eerste jaar zullen patiënten die blijven reageren elke 3-4 maanden worden gevolgd met deze evaluatie totdat aan de off-studiecriteria is voldaan.
• De studie zal worden uitgevoerd met een Fase I/II optimaal ontwerp. Het protocol zal doorgaan in een fase 1-dosisescalatieontwerp. Aanvankelijk zal het protocol 1 patiënt inschrijven in elk van de eerste 3 dosiscohorten, tenzij die patiënt een dosisbeperkende toxiciteit (DLT) ervaart. Na cohort 3 gaan alle volgende cohorten verder in een fase 1-dosisescalatieontwerp, met 5 cohorten van n=3. Mocht een enkele patiënt een DLT ervaren als gevolg van de celoverdracht bij een bepaald dosisniveau, dan zouden extra patiënten met die dosis worden behandeld om te bevestigen dat niet meer dan 1/6 patiënten een DLT hebben voordat wordt doorgegaan naar het eerstvolgende hogere niveau. Als een niveau met 2 of meer DLT's bij 3-6 patiënten is geïdentificeerd, zullen er drie extra patiënten worden toegevoegd aan de volgende laagste dosis, voor een totaal van 6, om de veiligheid van de maximaal getolereerde dosis (MTD) verder te karakteriseren ) voordat u aan het fase II-gedeelte begint. Als er in het eerste cohort een DLT optreedt, wordt dat cohort uitgebreid naar 6 patiënten. Als er in dit cohort 2 DLT's worden aangetroffen, wordt het onderzoek beëindigd.
• Zodra de MTD is bepaald, gaat het onderzoek verder naar het fase II-gedeelte met gebruikmaking van een optimaal fase II-ontwerp, waarbij in eerste instantie 21 evalueerbare patiënten zullen worden opgenomen in elk van de 2 cohorten. Als 0 of 1 van de 21 patiënten een klinische respons ervaart, worden er geen nieuwe patiënten meer ingeschreven, maar als 2 of meer van de eerste 21 evalueerbare patiënten die zijn ingeschreven een klinische respons hebben, wordt de opbouw voortgezet tot er in totaal 41 evalueerbare patiënten zijn opgenomen. ingeschreven.
• Het doel zal zijn om te bepalen of de combinatie van chemotherapie die lymfocyten uitput, en IL-12/ESO TCR gengemanipuleerde lymfocyten geassocieerd is met een volledig responspercentage dat 5% (p0=0,05) kan uitsluiten ten gunste van een bescheiden PR van 20%. + CR-percentage (p1=0,20).