Modifiserte hvite blodceller som skiller ut IL-2 og uttrykker et protein som retter seg mot ESO-1tumorproteinet for metastatisk kreft

Bakgrunn:

• I tidligere forsøk har vi vist at adoptiv overføring av lymfocytter, transdusert med en T-cellereseptor (TCR) som gjenkjenner NY-ESO-1-antigenet, kan mediere regresjon av metastatisk kreft, selv om responser ofte er forbigående, og fullstendige responser er sjeldne.
• Interleukin-12 (IL-12) er et viktig immunstimulerende cytokin. Vi har konstruert en retroviral vektor som inneholder en induserbar enkeltkjedet IL-12 drevet av en NFAT-responsiv promoter som kan brukes til å formidle overføring av dette genet til antitumorlymfocytter. Denne konstruksjonen muliggjør sekresjon av IL-12 etter stimulering av TCR.
• Transduksjon av IL-12-genet til muse-antitumorlymfocytter resulterer i en dyp økning i disse lymfocyttenes evne til å mediere tumorregresjon etter administrering til tumorbærende mus. Disse cellene har en stor fordel når det gjelder å indusere antitumorresponser fordi svært få celler er nødvendige og det ikke er behov for samtidig administrering av interleukin-2 (IL-2), slik tilfellet er for konvensjonelle celleoverføringsimmunterapier.
• Basert på disse studiene har vi nå brukt et retrovirus som koder for et induserbart humant enkeltkjedet IL-12 drevet av en NFAT-responsiv promoter og et retrovirus som koder for en anti-NY-ESO-1 TCR for å cotransdusere autologe lymfocytter for behandling av pasienter med metastatisk kreft som uttrykker NY-ESO-1-antigenet.

Mål:

Primære mål:

• For å evaluere sikkerheten ved administrering av IL-12 og anti-NY-ESO-1 konstruerte lymfocytter hos pasienter som får et ikke-myeloablativt kondisjonsregime.
• For å bestemme om administrering av de transduserte lymfocyttene til pasienter etter et ikke-myeloablativt, men lymfoidt depleterende preparativt regime vil resultere i klinisk tumorregresjon hos pasienter med metastatisk kreft.

Sekundært mål:

- For å bestemme in vivo-overlevelsen av cotransduserte gen-konstruerte celler.

Kvalifisering:

Pasienter som er 18 år eller eldre må ha

• Metastatisk kreft hvis svulster uttrykker ESO-antigenet;
• ECOG ytelsesstatus 0 eller 1;

Design:

• Autloge lymfocytter vil bli kotransdusert med retrovirale vektorer som koder for IL-12 og anti-NY-ESO-1 TCR.
• Pasienter vil få et ikke-myeloablativt, men lymfocytt-depleterende preparativt regime bestående av cyklofosfamid og fludarabin etterfulgt av intravenøs infusjon av IL-12/anti-ESO TCR-gentransduserte lymfocytter.
• Pasientene vil gjennomgå fullstendig evaluering av svulsten med fysisk undersøkelse, CT av bryst, mage og bekken og klinisk laboratorieevaluering fire til seks uker etter behandling. Hvis pasienten har SD eller tumorkrymping, vil gjentatte fullstendige evalueringer utføres hver 1-3 måned. Etter det første året vil pasienter som fortsetter å svare, fortsette å bli fulgt med denne evalueringen hver 3.-4. måned inntil kriteriene utenfor studien er oppfylt.
• Studien vil bli utført ved å bruke et Fase I/II optimalt design. Protokollen vil fortsette i et fase 1 doseeskaleringsdesign. Til å begynne med vil protokollen registrere 1 pasient i hver av de første 3 dosekohortene med mindre den pasienten opplever en dosebegrensende toksisitet (DLT). Etter kohort 3 vil alle påfølgende kohorter fortsette i et fase 1 doseeskaleringsdesign, med 5 kohorter på n=3. Skulle en enkelt pasient oppleve en DLT på grunn av celleoverføring ved et bestemt dosenivå, vil ytterligere pasienter bli behandlet med den dosen for å bekrefte at ikke mer enn 1/6 pasienter har en DLT før de fortsetter til neste høyere nivå. Hvis et nivå med 2 eller flere DLT-er hos 3-6 pasienter er identifisert, vil ytterligere tre pasienter påløpe ved den nest laveste dosen, totalt 6, for ytterligere å karakterisere sikkerheten til den maksimalt tolererte dosen (MTD) ) før du starter fase II-delen. Hvis en DLT oppstår i den første kohorten, vil den kohorten bli utvidet til 6 pasienter. Hvis 2 DLT-er påtreffes i denne kohorten, vil studien bli avsluttet.
• Når MTD er bestemt, vil studien gå videre til fase II-delen ved å bruke et fase II-optimalt design hvor i utgangspunktet 21 evaluerbare pasienter vil bli registrert i hver av 2 kohorter. Hvis 0 eller 1 av de 21 pasientene opplever en klinisk respons, vil ingen flere pasienter bli registrert, men hvis 2 eller flere av de første 21 evaluerbare pasientene som er registrert har en klinisk respons, vil akkumuleringen fortsette inntil totalt 41 evaluerbare pasienter er blitt registrert. påmeldt.
• Målet vil være å finne ut om kombinasjonen av lymfocyttdepleterende kjemoterapi og IL-12/ESO TCR-genkonstruerte lymfocytter er assosiert med en fullstendig responsrate som kan utelukke 5 % (p0=0,05) til fordel for en beskjeden 20 % PR + CR rate (p1=0,20).