IL-2를 분비하고 전이성 암에 대한 ESO-1종양 단백질을 표적으로 하는 단백질을 발현하는 변형된 백혈구

배경:

• 이전 시험에서 우리는 NY-ESO-1 항원을 인식하는 T 세포 수용체(TCR)로 형질도입된 림프구의 입양 전달이 전이성 암의 퇴행을 중재할 수 있지만 반응은 종종 일시적이고 완전한 반응은 드물다는 것을 보여주었습니다.
• 인터루킨-12(IL-12)는 중요한 면역자극성 사이토카인입니다. 우리는 이 유전자를 항종양 림프구로 전달하는 것을 중재하는 데 사용할 수 있는 NFAT 반응성 프로모터에 의해 구동되는 유도성 단일 사슬 IL-12를 포함하는 레트로바이러스 벡터를 구축했습니다. 이 구조는 TCR의 자극 후 IL-12의 분비를 가능하게 합니다.
• 마우스 항종양 림프구에 IL-12 유전자를 형질도입하면 종양 보유 마우스에 투여 후 종양 퇴행을 매개하는 이들 림프구의 능력이 크게 증가합니다. 이러한 세포는 매우 적은 수의 세포가 필요하고 기존의 세포 전달 면역 요법의 경우와 같이 인터루킨-2(IL-2)의 병용 투여에 대한 요구 사항이 없기 때문에 항종양 반응을 유도하는 데 큰 이점이 있습니다.
• 이러한 연구를 기반으로 우리는 이제 NFAT 반응성 프로모터에 의해 구동되는 유도성 인간 단일 사슬 IL-12를 암호화하는 레트로바이러스와 항-NY-ESO-1 TCR을 암호화하는 레트로바이러스를 사용하여 자가 림프구를 공동 형질도입하여 NY-ESO-1 항원을 발현하는 전이성 암.

목표:

주요 목표:

• 비골수 조절 요법을 받는 환자에서 IL-12 및 항-NY-ESO-1 조작 림프구 투여의 안전성을 평가합니다.
• 전이성 암 환자의 임상적 종양 퇴행을 초래하는 비골수파괴성 림프구 고갈 분취 요법을 따르는 환자에게 형질도입된 림프구의 투여 여부를 결정하기 위함.

보조 목표:

- 공동형질도입된 유전자 조작 세포의 생체 내 생존을 결정합니다.

적임:

18세 이상의 환자는 반드시

• 종양이 ESO 항원을 발현하는 전이성 암;
• ECOG 수행 상태 0 또는 1;

설계:

• 자가 림프구는 IL-12 및 항-NY-ESO-1 TCR을 인코딩하는 레트로바이러스 벡터로 공동형질도입됩니다.
• 환자는 시클로포스파마이드와 플루다라빈으로 구성된 비골수파괴적이지만 림프구 고갈 준비 요법을 받은 후 IL-12/항-ESO TCR 유전자 형질도입 림프구의 정맥 주입을 받게 됩니다.
• 환자는 치료 4~6주 후 신체 검사, 흉부, 복부 및 골반 CT 및 임상 실험실 평가를 통해 종양에 대한 완전한 평가를 받게 됩니다. 환자가 SD 또는 종양 축소를 보이는 경우, 전체 평가를 1-3개월마다 반복 수행합니다. 1년 후, 반응을 지속하는 환자는 연구 외 기준이 충족될 때까지 3-4개월마다 이 평가를 계속 추적할 것입니다.
• 이 연구는 Phase I/II 최적 설계를 사용하여 수행될 것입니다. 프로토콜은 1단계 용량 증량 설계로 진행됩니다. 처음에 프로토콜은 환자가 용량 제한 독성(DLT)을 경험하지 않는 한 처음 3개의 용량 코호트 각각에 1명의 환자를 등록합니다. 코호트 3에 이어, 모든 후속 코호트는 n=3인 5개의 코호트와 함께 1상 용량 증량 설계로 진행될 것입니다. 한 명의 환자가 특정 용량 수준에서 세포 이동으로 인해 DLT를 경험하는 경우, 추가 환자를 해당 용량으로 치료하여 1/6 이하의 환자가 다음 높은 수준으로 진행하기 전에 DLT를 가졌는지 확인합니다. 3-6명의 환자에서 2개 이상의 DLT가 있는 수준이 확인된 경우, 최대 내약 용량(MTD)의 안전성을 추가로 특성화하기 위해 총 6명에 대해 다음으로 가장 낮은 용량에서 3명의 추가 환자가 발생합니다. ) 단계 II 부분을 시작하기 전에. 첫 번째 코호트에서 DLT가 발생하면 해당 코호트는 6명의 환자로 확장됩니다. 이 코호트에서 2개의 DLT가 발견되면 연구가 종료됩니다.
• MTD가 결정되면 연구는 초기에 21명의 평가 가능한 환자가 2개의 코호트 각각에 등록되는 2상 최적 설계를 사용하여 2상 부분으로 진행됩니다. 21명의 환자 중 0명 또는 1명이 임상 반응을 경험하면 추가 환자가 등록되지 않지만 등록된 처음 21명의 평가 가능한 환자 중 2명 이상이 임상 반응을 보이는 경우 누적은 총 41명의 평가 가능한 환자가 완료될 때까지 계속됩니다. 등록했습니다.
• 목표는 림프구 고갈 화학요법과 IL-12/ESO TCR 유전자 조작 림프구의 조합이 적당한 20% PR에 찬성하여 5%(p0=0.05)를 배제할 수 있는 완전 반응률과 연관되는지 여부를 결정하는 것입니다. + CR 비율(p1=0.20).