Modificerede hvide blodlegemer, der udskiller IL-2 og udtrykker et protein, der er målrettet mod ESO-1-tumorproteinet mod metastatisk kræft

Baggrund:

• I tidligere forsøg har vi vist, at adoptiv overførsel af lymfocytter, transduceret med en T-cellereceptor (TCR), der genkender NY-ESO-1-antigenet, kan mediere regression af metastatisk cancer, selvom responser ofte er forbigående, og fuldstændige responser er sjældne.
• Interleukin-12 (IL-12) er et vigtigt immunstimulerende cytokin. Vi har konstrueret en retroviral vektor, der indeholder en inducerbar enkeltkædet IL-12 drevet af en NFAT-responsiv promotor, som kan bruges til at mediere overførsel af dette gen til antitumorlymfocytter. Denne konstruktion muliggør sekretion af IL-12 efter stimulering af TCR.
• Transduktion af IL-12-genet til muse-antitumorlymfocytter resulterer i en dyb stigning i disse lymfocytters evne til at mediere tumorregression efter indgivelse til tumorbærende mus. Disse celler har en dyb fordel ved at inducere antitumorresponser, fordi meget få celler er nødvendige, og der ikke er behov for samtidig administration af interleukin-2 (IL-2), som det er tilfældet for konventionelle celleoverførselsimmunterapier.
• Baseret på disse undersøgelser har vi nu brugt et retrovirus, der koder for en inducerbar human enkeltkædet IL-12 drevet af en NFAT-responsiv promotor og en retrovirus, der koder for en anti-NY-ESO-1 TCR til at cotransducere autologe lymfocytter til behandling af patienter med metastatisk cancer, der udtrykker NY-ESO-1-antigenet.

Mål:

Primære mål:

• For at evaluere sikkerheden ved administration af IL-12 og anti-NY-ESO-1 manipulerede lymfocytter hos patienter, der modtager et ikke-myeloablativt konditioneringsregime.
• For at bestemme, om administrationen af ​​de transducerede lymfocytter til patienter efter en ikke-myeloablativ, men lymfoid-depleterende præparativ kur vil resultere i klinisk tumorregression hos patienter med metastatisk cancer.

Sekundært mål:

- At bestemme in vivo-overlevelsen af ​​cotransducerede gen-manipulerede celler.

Berettigelse:

Patienter, der er 18 år eller ældre, skal have

• Metastatisk cancer, hvis tumorer udtrykker ESO-antigenet;
• ECOG ydeevne status 0 eller 1;

Design:

• Autloge lymfocytter vil blive cotransduceret med retrovirale vektorer, der koder for IL-12 og anti-NY-ESO-1 TCR.
• Patienterne vil modtage en ikke-myeloablativ, men lymfocytdepleterende præparativ kur bestående af cyclophosphamid og fludarabin efterfulgt af intravenøs infusion af IL-12/anti-ESO TCR-gentransducerede lymfocytter.
• Patienterne vil gennemgå en fuldstændig evaluering af tumor med fysisk undersøgelse, CT af brystet, maven og bækkenet og klinisk laboratorieevaluering fire til seks uger efter behandlingen. Hvis patienten har SD eller tumorsvind, vil der blive udført gentagne komplette evalueringer hver 1-3 måned. Efter det første år vil patienter, der fortsætter med at reagere, fortsat blive fulgt med denne evaluering hver 3.-4. måned, indtil kriterierne for off-studie er opfyldt.
• Studiet vil blive udført ved hjælp af et fase I/II optimalt design. Protokollen vil fortsætte i et fase 1 dosiseskaleringsdesign. I første omgang vil protokollen inkludere 1 patient i hver af de første 3 dosiskohorter, medmindre denne patient oplever en dosisbegrænsende toksicitet (DLT). Efter kohorte 3 vil alle efterfølgende kohorter fortsætte i et fase 1 dosiseskaleringsdesign med 5 kohorter på n=3. Skulle en enkelt patient opleve en DLT på grund af celleoverførslen ved et bestemt dosisniveau, vil yderligere patienter blive behandlet med den dosis for at bekræfte, at ikke mere end 1/6 patienter har en DLT, før de fortsætter til det næste højere niveau. Hvis et niveau med 2 eller flere DLT'er hos 3-6 patienter er blevet identificeret, vil yderligere tre patienter blive opsamlet ved den næstlaveste dosis, i alt 6, for yderligere at karakterisere sikkerheden af ​​den maksimalt tolererede dosis (MTD) ) før påbegyndelse af fase II-delen. Hvis der opstår en DLT i den første kohorte, vil denne kohorte blive udvidet til 6 patienter. Hvis der stødes på 2 DLT'er i denne kohorte, vil undersøgelsen blive afsluttet.
• Når MTD'en er blevet bestemt, vil undersøgelsen fortsætte til fase II-delen ved hjælp af et fase II-optimalt design, hvor indledningsvis 21 evaluerbare patienter vil blive indskrevet i hver af 2 kohorter. Hvis 0 eller 1 af de 21 patienter oplever et klinisk respons, vil der ikke blive indskrevet flere patienter, men hvis 2 eller flere af de første 21 evaluerbare patienter, der er indskrevet har et klinisk respons, vil opkvalificeringen fortsætte indtil i alt 41 evaluerbare patienter er blevet indskrevet.
• Målet vil være at afgøre, om kombinationen af ​​lymfocytdepleterende kemoterapi og IL-12/ESO TCR genmanipulerede lymfocytter er forbundet med en komplet responsrate, der kan udelukke 5 % (p0=0,05) til fordel for en beskeden 20 % PR + CR-hastighed (p1=0,20).